Кабозантиниб и панитумумаб для лечения метастатического колоректального рака KRAS дикого типа (CaboMAb)

Критерии включения скринингового теста амплификации МЕТ:

1. Гистологически и/или цитологически подтвержденная и поддающаяся радиографическому измерению аденокарцинома KRAS дикого типа толстой или прямой кишки, которая является метастатической и/или нерезектабельной. Субъекты должны были получать лечение фторпиримидином (например, 5-фторурацилом или капецитабином), оксалиплатином, иринотеканом и бевацизумабом или иметь противопоказания к такому лечению.
2. Предшествующее лечение анти-EGFR терапией (либо панитумумаб, либо цетуксимаб).
3. По крайней мере один очаг заболевания, поддающийся измерению по критериям RECIST (версия 1.1), который ранее не подвергался облучению; если у пациента ранее проводилось облучение целевого(ых) очага(ов), должны быть признаки прогрессирования после облучения.
4. Возраст ≥ 18 лет.
5. Статус эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) 0, 1 или 2.
6. Ожидаемая продолжительность жизни более 3 месяцев.
7. Способен понимать и соблюдать требования протокола и подписал документ об информированном согласии.
8. Адекватная функция органов и костного мозга, как определено ниже:

Абсолютное количество нейтрофилов ≥ 1000/мкл без поддержки колониестимулирующим фактором

Тромбоциты ≥ 75 000/мкл

Гемоглобин ≥ 8 г/дл

АСТ/АЛТ ≤ 3-кратного увеличения верхней границы нормы (ВГН)

Общий билирубин ≤ 1,5 X верхней границы нормы (ВГН)

Сывороточный альбумин ≥ 2,5 г/дл

Критерии исключения из скринингового теста амплификации МЕТ:

1. Наличие или известная история опухоли головного мозга/ЦНС или метастазов.
2. Мутация экзона 2 KRAS (кодоны 12 или 13), обнаруженная в образце опухолевой ткани.
3. Сопутствующие тяжелые и/или неконтролируемые медицинские состояния, которые могут поставить под угрозу участие в исследовании, включая нарушение функции сердца или клинически значимое заболевание сердца.
4. Сопутствующее лечение в терапевтических дозах антикоагулянтами, такими как варфарин или препараты, родственные варфарину, гепарин, тромбин или ингибиторы фактора Ха, или антиагреганты (например, клопидогрел). Разрешены низкие дозы аспирина (≤ 81 мг/день), низкие дозы варфарина (≤ 1 мг/день) и НМГ в профилактических целях.

5. Ранее сталкивался с любым из следующего:

   1. клинически значимое желудочно-кишечное кровотечение в течение последних 6 мес.
   2. кровохарканье ≥ 0,5 чайной ложки (2,5 мл) красной крови в течение последних 3 месяцев
   3. любые другие признаки, указывающие на легочное кровотечение в течение последних 3 месяцев
6. Рентгенологические признаки кавитационных поражений легких.
7. Опухоль, контактирующая с крупными кровеносными сосудами, прорастающая или покрывающая их.
8. Признаки эндотрахеальной или эндобронхиальной опухоли.

9. Неконтролируемое серьезное интеркуррентное или недавнее заболевание, включая, помимо прочего, следующие состояния:

   1. Сердечно-сосудистые расстройства, в том числе:

   я. Застойная сердечная недостаточность (ЗСН): Нью-Йоркская ассоциация кардиологов (NYHA), класс III (умеренная) или класс IV (тяжелая) на момент скрининга

II. Любая история врожденного синдрома удлиненного интервала QT

III. Любое из следующего за последние 6 месяцев:

1. нестабильная стенокардия
2. клинически значимые нарушения сердечного ритма
3. инсульт (включая ТИА или другое ишемическое событие)
4. инфаркт миокарда

5. тромбоэмболическое событие, требующее терапевтической антикоагулянтной терапии. Примечание. Субъекты с венозным фильтром (например, кава-фильтром) не подходят для этого исследования

   б. Желудочно-кишечные расстройства, особенно связанные с высоким риском перфорации или образования свищей, в том числе: i. Любое из следующего за последние 28 дней:

1. активная язвенная болезнь
2. активное воспалительное заболевание кишечника (включая язвенный колит и болезнь Крона), дивертикулит, холецистит, симптоматический холангит или аппендицит
3. синдром мальабсорбции

II. Любое из следующего за последние 6 месяцев:

1. брюшной свищ
2. перфорация желудочно-кишечного тракта
3. кишечная непроходимость или обструкция выходного отверстия желудка
4. внутрибрюшной абсцесс

Примечание. Полное разрешение внутрибрюшного абсцесса должно быть подтверждено заранее, даже если абсцесс возник более 6 месяцев назад.

в. Другие нарушения, связанные с высоким риском образования свищей или осложнений при заживлении ран, в том числе установка чрескожной эндоскопической гастростомы (ЧЭГ) в течение последних 3 месяцев.

д. Хронический панкреатит в анамнезе.

10. Не может глотать таблетки.

11. Наличие в течение последних 2 лет другого злокачественного новообразования, требующего системного лечения.

12. Известная история серопозитивности к ВИЧ, вирусу гепатита С, острой или хронической активной инфекции гепатита В или другой серьезной хронической инфекции, требующей постоянного лечения.

Основные критерии включения в исследование:

1. Только для когорты амплифицированной монотерапии MET: амплификация гена MET с помощью проспективного скринингового анализа периферической крови.
2. Гистологически и/или цитологически подтвержденная и поддающаяся радиографическому измерению аденокарцинома KRAS дикого типа толстой или прямой кишки, которая является метастатической и/или нерезектабельной. Субъекты должны были получать лечение фторпиримидином (например, 5-фторурацилом или капецитабином), оксалиплатином, иринотеканом и бевацизумабом или иметь противопоказания к такому лечению. Кроме того, для монотерапии когорта MET Amplified должна пройти предварительное лечение анти-EGFR терапией (либо панитумумаб, либо цетуксимаб).
3. По крайней мере один очаг заболевания, поддающийся измерению по критериям RECIST (версия 1.1), который ранее не подвергался облучению; если у пациента ранее проводилось облучение целевого(ых) очага(ов), должны быть признаки прогрессирования после облучения.
4. Возраст ≥ 18 лет.
5. Состояние эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) 0 или 1.
6. Ожидаемая продолжительность жизни более 3 месяцев.
7. Сексуально активные субъекты (мужчины и женщины) должны дать согласие на использование приемлемых с медицинской точки зрения барьерных методов контрацепции (например, мужской или женский презерватив) в ходе исследования и в течение 4 месяцев после последней дозы исследуемого препарата (препаратов), даже если перорально также используются противозачаточные средства. Все субъекты с репродуктивным потенциалом должны согласиться использовать как барьерный метод, так и второй метод контроля над рождаемостью в ходе исследования и в течение 4 месяцев после последней дозы исследуемого препарата (препаратов).
8. Женщины детородного возраста должны иметь отрицательный результат теста на беременность в течение 7 дней до приема первой дозы исследуемого препарата.
9. Способен понимать и соблюдать требования протокола и подписал документ об информированном согласии.
10. Адекватная функция органов и костного мозга, как определено протоколом.

Основные критерии исключения из исследования:

1. Цитотоксическая химиотерапия (включая экспериментальную цитотоксическую химиотерапию) или биологические агенты (например, цитокины или антитела) в течение 3 недель или препараты нитромочевины/митомицина С в течение 6 недель до первой дозы исследуемого препарата.
2. Предшествующее лечение низкомолекулярным ингибитором киназы или гормональной терапией (включая исследуемые ингибиторы киназы или гормоны) в течение 14 дней или пяти периодов полувыведения соединения или активных метаболитов, в зависимости от того, что дольше, до первой дозы исследуемого препарата.
3. Только для когорт комбинированного поиска дозы и комбинированного расширения: Реакции гиперчувствительности/анафилаксии в анамнезе, связанные с гуманизированными и/или химерными моноклональными антителами или другими подобными белками. Реакции гиперчувствительности, явно связанные с цетуксимабом, могут быть разрешены по усмотрению ведущего ИП.
4. Лечение радионуклидами, включая лечение иттрием-90, в течение 6 недель после первой дозы исследуемого препарата.

5. Радиационная терапия:

   а. в грудную полость, брюшную полость или таз в течение 3 месяцев после первой дозы исследуемого лечения или имеет продолжающиеся осложнения или без полного восстановления и заживления после предшествующей лучевой терапии b. к костным метастазам в течение 14 дней после первой дозы исследуемого препарата c. в любое другое место(а) в течение 28 дней после первой дозы исследуемого препарата

6. Любой другой тип исследуемого агента в течение 28 дней до первой дозы исследуемого препарата.
7. Не восстановился до исходного уровня или CTCAE ≤ степени 1 после токсичности, вызванной всеми предшествующими видами лечения, за исключением алопеции, нейропатии, связанной с оксалиплатином, и других неклинически значимых нежелательных явлений.
8. Наличие или известная история опухоли головного мозга/ЦНС или метастазов.
9. Мутация экзона 2 KRAS (кодоны 12 или 13), обнаруженная в образце опухолевой ткани.
10. Сопутствующие тяжелые и/или неконтролируемые медицинские состояния, которые могут поставить под угрозу участие в исследовании, включая нарушение функции сердца или клинически значимое заболевание сердца.
11. Тест протромбинового времени (ПВ) или частичного тромбопластинового времени (ЧТВ) ≥ 1,3 x верхний лабораторный предел нормы (ВГН) в течение 7 дней до первой дозы исследуемого препарата.
12. Сопутствующее лечение в терапевтических дозах антикоагулянтами, такими как варфарин или препараты, родственные варфарину, гепарин, тромбин или ингибиторы фактора Ха, или антиагреганты (например, клопидогрел). Разрешены низкие дозы аспирина (≤ 81 мг/день), низкие дозы варфарина (≤ 1 мг/день) и НМГ в профилактических целях.
13. Длительное одновременное лечение сильными индукторами CYP3A4 или ингибиторами CYP3A4.

14. Ранее сталкивался с любым из следующего:

    1. клинически значимое желудочно-кишечное кровотечение в течение 6 месяцев до первой дозы исследуемого препарата
    2. кровохарканье ≥ 0,5 чайной ложки (2,5 мл) красной крови в течение 3 месяцев до первой дозы исследуемого препарата
    3. любые другие признаки, указывающие на легочное кровотечение в течение 3 месяцев до первой дозы исследуемого препарата
15. Рентгенологические признаки кавитационных поражений легких.
16. Опухоль, контактирующая с крупными кровеносными сосудами, прорастающая или покрывающая их.
17. Признаки эндотрахеальной или эндобронхиальной опухоли.

18. Неконтролируемое серьезное интеркуррентное или недавнее заболевание, включая, помимо прочего, следующие состояния:

    1. Сердечно-сосудистые расстройства, в том числе:

    я. Застойная сердечная недостаточность (ЗСН): Нью-Йоркская ассоциация кардиологов (NYHA), класс III (умеренная) или класс IV (тяжелая) на момент скрининга

II. Сопутствующая неконтролируемая артериальная гипертензия, определяемая как устойчивое систолическое АД > 140 мм рт. ст. или диастолическое > 90 мм рт. ст., несмотря на оптимальную антигипертензивную терапию в течение 7 дней после приема первой дозы исследуемого препарата.

III. Любая история врожденного синдрома удлиненного интервала QT

IV. Любое из следующего в течение 6 месяцев до первой дозы исследуемого препарата:

1. нестабильная стенокардия
2. клинически значимые нарушения сердечного ритма
3. инсульт (включая ТИА или другое ишемическое событие)
4. инфаркт миокарда

5. тромбоэмболическое событие, требующее терапевтической антикоагулянтной терапии

   Примечание. Субъекты с венозным фильтром (например, кава-фильтром) не подходят для участия в этом исследовании.

   б. Желудочно-кишечные расстройства, особенно те, которые связаны с высоким риском перфорации или образования свищей, включая:

   я. Любое из следующего в течение 28 дней до первой дозы исследуемого препарата

1. активная язвенная болезнь
2. активное воспалительное заболевание кишечника (включая язвенный колит и болезнь Крона), дивертикулит, холецистит, симптоматический холангит или аппендицит
3. синдром мальабсорбции

II. Любое из следующего в течение 6 месяцев до первой дозы исследуемого препарата:

1. брюшной свищ
2. перфорация желудочно-кишечного тракта
3. кишечная непроходимость или обструкция выходного отверстия желудка
4. внутрибрюшной абсцесс

Примечание. Полное разрешение внутрибрюшного абсцесса должно быть подтверждено до начала лечения кабозантинибом, даже если абсцесс возник более чем за 6 месяцев до приема первой дозы исследуемого препарата.

в. Другие расстройства, связанные с высоким риском образования свищей или осложнений при заживлении ран, включая чрескожную эндоскопическую гастростому (ЧЭГ) в течение 3 месяцев до первой дозы исследуемой терапии.

д. Хронический панкреатит в анамнезе.

е. Другие клинически значимые расстройства, такие как:

я. активная инфекция, требующая внутривенного введения антибиотика в течение 28 дней до первой дозы исследуемого препарата

II. серьезная незаживающая рана/язва/перелом кости в течение 28 дней до первой дозы исследуемого препарата

III. история трансплантации органов

IV. сопутствующий некомпенсированный гипотиреоз или дисфункция щитовидной железы

Примечание. Пациенты с недавно диагностированными заболеваниями щитовидной железы могут участвовать, если они стабильны, на новом режиме в течение как минимум 7 дней до первой дозы исследуемого препарата.

v. история хирургии следующим образом:

1. обширное хирургическое вмешательство в течение 3 месяцев после приема первой дозы кабозантиниба, если не было осложнений при заживлении ран, или в течение 6 месяцев после приема первой дозы кабозантиниба, если были раневые осложнения
2. малые хирургические вмешательства, в том числе стоматологические, в течение 1 месяца после введения первой дозы кабозантиниба, если не было осложнений при заживлении ран, или в течение 3 месяцев после приема первой дозы кабозантиниба, если были раневые осложнения

Кроме того, полное заживление ран после предшествующей операции должно быть подтверждено как минимум за 28 дней до введения первой дозы кабозантиниба, независимо от времени, прошедшего после операции.

19. Интерстициальное заболевание легких в анамнезе (например, пневмонит или легочный фиброз) или признаки интерстициального заболевания легких на исходной КТ грудной клетки.

20. Не может глотать таблетки.

21. Скорректированный интервал QT, рассчитанный по формуле Фридериции (QTcF) > 500 мс в течение 28 дней до начала лечения. Примечание: на исходном уровне (т. скрининг), три ЭКГ должны быть получены в течение 30 минут, но с интервалом примерно 2 минуты (т.е. три экземпляра). Если среднее значение трех последовательных результатов для QTcF составляет ≤ 500 мс, субъект отвечает требованиям в этом отношении.

22. Беременность или кормление грудью.

23. Только для когорт «Поиск комбинированной дозы» и «Расширение комбинации»: ранее выявленная аллергия или гиперчувствительность к компонентам исследуемого лекарственного препарата или панитумумаба.

24. Неспособность или нежелание соблюдать протокол исследования или в полной мере сотрудничать с исследователем или уполномоченным лицом.

25. Наличие в течение 2 лет после начала исследуемого лечения другого злокачественного новообразования, требующего системного лечения.

26. Известная история серопозитивности к ВИЧ, вирусу гепатита С, острой или хронической активной инфекции гепатита В или другой серьезной хронической инфекции, требующей постоянного лечения.