Cabozantinib og Panitumumab for å behandle KRAS villtype metastatisk kolorektal kreft (CaboMAb)

Inklusjonskriterier for MET Amplifikasjonsscreeningstest:

1. Histologisk og/eller cytologisk bekreftet og radiografisk målbart KRAS villtype adenokarsinom i tykktarmen eller rektum som er metastatisk og/eller ikke-opererbart. Pasienter må ha blitt behandlet med fluoropyrimidin (f.eks. 5-fluorouracil eller capecitabin), oksaliplatin, irinotekan og bevacizumab eller ha kontraindikasjon for slik behandling.
2. Tidligere behandling med anti-EGFR-behandling (enten panitumumab eller cetuximab).
3. Minst ett sykdomssted som kan måles med RECIST (versjon 1.1) kriterier som ikke tidligere har blitt bestrålt; dersom pasienten har hatt tidligere stråling til mållesjonen(e), må det være tegn på progresjon siden strålingen.
4. Alder ≥ 18 år.
5. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatus på 0, 1 eller 2.
6. Forventet levealder over 3 måneder.
7. Er i stand til å forstå og overholde protokollkravene og har signert det informerte samtykkedokumentet.
8. Tilstrekkelig organ- og margfunksjon som definert nedenfor:

Absolutt nøytrofiltall ≥ 1000/μl uten støtte for kolonistimulerende faktor

Blodplater ≥ 75 000/μl

Hemoglobin ≥ 8 g/dL

AST/ALT ≤ 3 X øvre normalgrense (ULN)

Total bilirubin ≤ 1,5 X øvre normalgrense (ULN)

Serumalbumin ≥ 2,5 g/dL

Eksklusjonskriterier for MET amplifikasjonsscreeningstest:

1. Tilstedeværelse av eller kjent historie med hjerne/CNS-svulst eller metastaser.
2. KRAS-ekson 2 (kodon 12 eller 13) mutasjon påvist i tumorvevsprøve.
3. Samtidige alvorlige og/eller ukontrollerte medisinske tilstander som kan kompromittere deltakelse i studien, inkludert nedsatt hjertefunksjon eller klinisk signifikant hjertesykdom.
4. Samtidig behandling, i terapeutiske doser, med antikoagulantia som warfarin eller warfarin-relaterte midler, heparin, trombin eller faktor Xa-hemmere, eller blodplatehemmere (f.eks. klopidogrel). Lavdose aspirin (≤ 81 mg/dag), lavdose warfarin (≤ 1 mg/dag) og profylaktisk LMWH er tillatt.

5. Har tidligere opplevd noe av følgende:

   1. klinisk signifikant gastrointestinal blødning i løpet av de siste 6 månedene
   2. hemoptyse av ≥ 0,5 teskje (2,5 ml) rødt blod i løpet av de siste 3 månedene
   3. andre tegn som tyder på lungeblødning i løpet av de siste 3 månedene
6. Radiografisk bevis på kaviterende lungelesjon(er).
7. Tumor i kontakt med, invaderer eller omslutter noen større blodårer.
8. Bevis på endotrakeal eller endobronkial svulst.

9. Ukontrollert, betydelig samtidig eller nylig sykdom inkludert, men ikke begrenset til, følgende tilstander:

   1. Kardiovaskulære lidelser inkludert:

   Jeg. Kongestiv hjertesvikt (CHF): New York Heart Association (NYHA) klasse III (moderat) eller klasse IV (alvorlig) på tidspunktet for screening

ii. Enhver historie med medfødt lang QT-syndrom

iii. Noen av følgende innen de siste 6 månedene:

1. ustabil angina pectoris
2. klinisk signifikante hjertearytmier
3. hjerneslag (inkludert TIA eller annen iskemisk hendelse)
4. hjerteinfarkt

5. tromboembolisk hendelse som krever terapeutisk antikoagulasjon Merk: Personer med et venefilter (f.eks. vena cava-filter) er ikke kvalifisert for denne studien.

   b. Gastrointestinale lidelser, spesielt de som er forbundet med høy risiko for perforering eller fisteldannelse, inkludert: i. Noen av følgende innen de siste 28 dagene:

1. aktiv magesårsykdom
2. aktiv inflammatorisk tarmsykdom (inkludert ulcerøs kolitt og Crohns sykdom), divertikulitt, kolecystitt, symptomatisk kolangitt eller blindtarmbetennelse
3. malabsorpsjonssyndrom

ii. Noen av følgende innen de siste 6 månedene:

1. abdominal fistel
2. gastrointestinal perforering
3. tarmobstruksjon eller gastrisk utløpsobstruksjon
4. intraabdominal abscess

Merk: Fullstendig oppløsning av en intraabdominal abscess må bekreftes på forhånd selv om abscessen oppsto for mer enn 6 måneder siden.

c. Andre lidelser assosiert med høy risiko for fisteldannelse eller sårhelingskomplikasjoner, inkludert plassering av perkutan endoskopisk gastrostomi (PEG) rør i løpet av de siste 3 månedene.

d. Historie med kronisk pankreatitt.

10. Kan ikke svelge tabletter.

11. Bevis innen de siste 2 årene på en annen malignitet som krevde systemisk behandling.

12. Kjent historie med HIV-seropositivitet, hepatitt C-virus, akutt eller kronisk aktiv hepatitt B-infeksjon eller annen alvorlig kronisk infeksjon som krever pågående behandling.

Hovedstudiens inkluderingskriterier:

1. Kun for monoterapi MET Amplified-kohorten: MET-genamplifikasjon ved prospektiv screeningsanalyse fra perifert blod.
2. Histologisk og/eller cytologisk bekreftet og radiografisk målbart KRAS villtype adenokarsinom i tykktarmen eller rektum som er metastatisk og/eller ikke-opererbart. Pasienter må ha blitt behandlet med fluoropyrimidin (f.eks. 5-fluorouracil eller capecitabin), oksaliplatin, irinotekan og bevacizumab eller ha kontraindikasjon for slik behandling. I tillegg må for monoterapi MET Amplified-kohorten ha mottatt tidligere behandling med anti-EGFR-behandling (enten panitumumab eller cetuximab).
3. Minst ett sykdomssted som kan måles med RECIST (versjon 1.1) kriterier som ikke tidligere har blitt bestrålt; dersom pasienten har hatt tidligere stråling til mållesjonen(e), må det være tegn på progresjon siden strålingen.
4. Alder ≥ 18 år.
5. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatus på 0 eller 1.
6. Forventet levealder over 3 måneder.
7. Seksuelt aktive forsøkspersoner (menn og kvinner) må godta å bruke medisinsk aksepterte barriereprevensjonsmetoder (f.eks. kondom for menn eller kvinner) i løpet av studien og i 4 måneder etter siste dose av studiemedikament(er), selv om de er orale. prevensjonsmidler brukes også. Alle forsøkspersoner med reproduksjonspotensial må godta å bruke både en barrieremetode og en andre prevensjonsmetode i løpet av studien og i 4 måneder etter siste dose av studiemedikament(er).
8. Kvinner i fertil alder må ha en negativ graviditetstest innen 7 dager før første dose studiebehandling.
9. Er i stand til å forstå og overholde protokollkravene og har signert det informerte samtykkedokumentet.
10. Tilstrekkelig organ- og margfunksjon som definert av protokollen.

Hovedundersøkelsens eksklusjonskriterier:

1. Cytotoksisk kjemoterapi (inkludert undersøkelses cytotoksisk kjemoterapi) eller biologiske midler (f.eks. cytokiner eller antistoffer) innen 3 uker, eller nitrosoureas/mitomycin C innen 6 uker før første dose av studiebehandlingen.
2. Tidligere behandling med en småmolekylær kinasehemmer eller en hormonbehandling (inkludert undersøkelseskinasehemmere eller hormoner) innen 14 dager eller fem halveringstider av forbindelsen eller aktive metabolitter, avhengig av hva som er lengst, før den første dosen av studiebehandlingen.
3. Kun for kombinasjonsdosefunn og kombinasjonsutvidelseskohorter: Anamnese med overfølsomhetsreaksjoner/anafylaksi tilskrevet humaniserte og/eller kimære monoklonale antistoffer eller andre slike proteiner. Overfølsomhetsreaksjoner som er klart relatert til cetuximab kan tillates etter vurdering av den ledende PI.
4. Radionuklidbehandling, inkludert yttrium-90-behandling, innen 6 uker etter første dose av studiebehandlingen.

5. Strålebehandling:

   en. til brysthulen, magen eller bekkenet innen 3 måneder etter den første dosen av studiebehandlingen eller har pågående komplikasjoner eller er uten fullstendig bedring og tilheling fra tidligere strålebehandling. til benmetastaser innen 14 dager etter den første dosen av studiebehandlingen c. til andre steder innen 28 dager etter den første dosen av studiebehandlingen

6. Enhver annen type undersøkelsesmiddel innen 28 dager før første dose av studiebehandlingen.
7. Ikke gjenopprettet til baseline eller CTCAE ≤ grad 1 fra toksisitet på grunn av alle tidligere behandlinger unntatt alopecia, oksaliplatin-relatert nevropati og andre ikke-klinisk signifikante bivirkninger.
8. Tilstedeværelse av eller kjent historie med hjerne/CNS-svulst eller metastaser.
9. KRAS-ekson 2 (kodon 12 eller 13) mutasjon påvist i tumorvevsprøve.
10. Samtidige alvorlige og/eller ukontrollerte medisinske tilstander som kan kompromittere deltakelse i studien, inkludert nedsatt hjertefunksjon eller klinisk signifikant hjertesykdom.
11. Protrombintid (PT) eller partiell tromboplastintid (PTT) test ≥ 1,3 x øvre normalgrense i laboratoriet (ULN) innen 7 dager før den første dosen av studiebehandlingen.
12. Samtidig behandling, i terapeutiske doser, med antikoagulantia som warfarin eller warfarin-relaterte midler, heparin, trombin eller faktor Xa-hemmere, eller blodplatehemmere (f.eks. klopidogrel). Lavdose aspirin (≤ 81 mg/dag), lavdose warfarin (≤ 1 mg/dag) og profylaktisk LMWH er tillatt.
13. Kronisk samtidig behandling av sterke CYP3A4-induktorer eller CYP3A4-hemmere.

14. Har tidligere opplevd noe av følgende:

    1. klinisk signifikant gastrointestinal blødning innen 6 måneder før første dose av studiebehandlingen
    2. hemoptyse av ≥ 0,5 teskje (2,5 ml) rødt blod innen 3 måneder før den første dosen av studiebehandlingen
    3. andre tegn som tyder på lungeblødning innen 3 måneder før den første dosen av studiebehandlingen
15. Radiografisk bevis på kaviterende lungelesjon(er).
16. Tumor i kontakt med, invaderer eller omslutter noen større blodårer.
17. Bevis på endotrakeal eller endobronkial svulst.

18. Ukontrollert, betydelig samtidig eller nylig sykdom inkludert, men ikke begrenset til, følgende tilstander:

    1. Kardiovaskulære lidelser inkludert:

    Jeg. Kongestiv hjertesvikt (CHF): New York Heart Association (NYHA) klasse III (moderat) eller klasse IV (alvorlig) på tidspunktet for screening

ii. Samtidig ukontrollert hypertensjon definert som vedvarende BP > 140 mm Hg systolisk, eller > 90 mm Hg diastolisk til tross for optimal antihypertensiv behandling innen 7 dager etter den første dosen av studiebehandlingen

iii. Enhver historie med medfødt lang QT-syndrom

iv. Noen av følgende innen 6 måneder før den første dosen av studiebehandlingen:

1. ustabil angina pectoris
2. klinisk signifikante hjertearytmier
3. hjerneslag (inkludert TIA eller annen iskemisk hendelse)
4. hjerteinfarkt

5. tromboembolisk hendelse som krever terapeutisk antikoagulasjon

   Merk: Personer med et venefilter (f.eks. vena cava-filter) er ikke kvalifisert for denne studien.

   b. Gastrointestinale lidelser, spesielt de som er forbundet med høy risiko for perforering eller fisteldannelse, inkludert:

   Jeg. Enhver av følgende innen 28 dager før første dose av studiebehandlingen

1. aktiv magesårsykdom
2. aktiv inflammatorisk tarmsykdom (inkludert ulcerøs kolitt og Crohns sykdom), divertikulitt, kolecystitt, symptomatisk kolangitt eller blindtarmbetennelse
3. malabsorpsjonssyndrom

ii. Noen av følgende innen 6 måneder før den første dosen av studiebehandlingen:

1. abdominal fistel
2. gastrointestinal perforering
3. tarmobstruksjon eller gastrisk utløpsobstruksjon
4. intraabdominal abscess

Merk: Fullstendig oppløsning av en intraabdominal abscess må bekreftes før behandling med cabozantinib startes, selv om abscessen oppsto mer enn 6 måneder før den første dosen av studiebehandlingen.

c. Andre lidelser assosiert med høy risiko for fisteldannelse eller sårhelingskomplikasjoner, inkludert plassering av perkutan endoskopisk gastrostomi (PEG) rør innen 3 måneder før første dose studieterapi.

d. Historie med kronisk pankreatitt.

e. Andre klinisk signifikante lidelser som:

Jeg. aktiv infeksjon som krever IV-antibiotika innen 28 dager før første dose av studiebehandlingen

ii. alvorlig ikke-helende sår/sår/benbrudd innen 28 dager før første dose av studiebehandlingen

iii. historie med organtransplantasjon

iv. samtidig ukompensert hypotyreose eller skjoldbruskdysfunksjon

Merk: Pasienter med nylig diagnostiserte skjoldbruskkjerteltilstander kan delta hvis de er stabile på et nytt regime i minst 7 dager før den første dosen av studiebehandlingen.

v. operasjonshistorie som følger:

1. større operasjon innen 3 måneder etter den første dosen av cabozantinib hvis det ikke var noen sårhelingskomplikasjoner eller innen 6 måneder etter den første dosen av cabozantinib hvis det var sårkomplikasjoner
2. mindre kirurgi, inkludert tannprosedyrer, innen 1 måned etter den første dosen av cabozantinib hvis det ikke var noen sårhelingskomplikasjoner eller innen 3 måneder etter den første dosen av cabozantinib hvis det var sårkomplikasjoner

I tillegg må fullstendig sårheling fra tidligere operasjon bekreftes minst 28 dager før første dose av cabozantinib, uavhengig av tidspunktet fra operasjonen.

19. Anamnese med interstitiell lungesykdom (f.eks. pneumonitt eller lungefibrose) eller tegn på interstitiell lungesykdom ved baseline CT-skanning av brystet.

20. Kan ikke svelge tabletter.

21. Korrigert QT-intervall beregnet med Fridericia-formelen (QTcF) > 500 ms innen 28 dager før behandlingsstart. Merk: Ved baseline (dvs. screening), tre EKG-er som skal tas innen 30 minutter, men ca. 2 minutter fra hverandre (dvs. tre eksemplarer). Hvis gjennomsnittet av de tre påfølgende resultatene for QTcF er ≤ 500 ms, oppfyller emnet kvalifisering i denne forbindelse.

22. Gravid eller ammende.

23. Kun for kombinasjonsdosefinning og kombinasjonsutvidelseskohorter: Tidligere identifisert allergi eller overfølsomhet overfor komponenter i studiebehandlingsformuleringen eller panitumumab.

24. Ikke i stand til eller villige til å følge studieprotokollen eller samarbeide fullt ut med etterforskeren eller utpekt.

25. Bevis innen 2 år etter oppstart av studiebehandling på en annen malignitet som krevde systemisk behandling.

26. Kjent historie med HIV-seropositivitet, hepatitt C-virus, akutt eller kronisk aktiv hepatitt B-infeksjon eller annen alvorlig kronisk infeksjon som krever pågående behandling.