KRAS野生型転移性結腸直腸癌を治療するためのカボザンチニブとパニツムマブ (CaboMAb)

MET増幅スクリーニング検査の包含基準:

1. -組織学的および/または細胞学的に確認され、X線写真で測定可能な、転移性および/または切除不能な結腸または直腸のKRAS野生型腺癌。 -被験者は、フルオロピリミジン（例：5-フルオロウラシルまたはカペシタビン）、オキサリプラチン、イリノテカンおよびベバシズマブで治療されているか、そのような治療が禁忌である必要があります。
2. -抗EGFR療法（パニツムマブまたはセツキシマブのいずれか）による以前の治療。
3. 以前に照射されていないRECIST（バージョン1.1）基準によって測定可能な少なくとも1つの疾患部位;患者が以前に標的病変への放射線照射を受けたことがある場合、放射線照射以降の進行の証拠がなければなりません。
4. 年齢は18歳以上。
5. -Eastern Cooperative Oncology Group（ECOG）のパフォーマンスステータスが0、1、または2。
6. 平均余命が3か月以上。
7. -プロトコル要件を理解し、遵守することができ、インフォームドコンセント文書に署名しています。
8. 以下に定義する適切な臓器および骨髄機能：

絶対好中球数≧1,000/μl コロニー刺激因子サポートなし

血小板≧75,000/μl

ヘモグロビン≧8g/dL

AST/ALT ≤ 3 X 正常上限 (ULN)

-総ビリルビン≤1.5 X正常上限（ULN）

血清アルブミン≧2.5g/dL

MET 増幅スクリーニング検査の除外基準:

1. -脳/ CNS腫瘍または転移の存在または既知の病歴。
2. 腫瘍組織標本で検出された KRAS エクソン 2 (コドン 12 または 13) 変異。
3. -心機能障害または臨床的に重大な心臓病を含む、研究への参加を危うくする可能性のある重度および/または制御されていない医学的状態の同時発生。
4. -ワルファリンまたはワルファリン関連薬剤、ヘパリン、トロンビンまたは第Xa因子阻害剤、または抗血小板剤（クロピドグレルなど）などの抗凝固剤による、治療用量での併用治療。 低用量アスピリン (≤ 81 mg/日)、低用量ワルファリン (≤ 1 mg/日)、および予防的 LMWH は許可されています。

5. 以前に次のいずれかを経験したことがあります。

   1. -過去6か月以内の臨床的に重要な消化管出血
   2. 過去 3 か月以内に小さじ 0.5 杯（2.5ml）以上の赤血球の喀血
   3. -過去3か月以内の肺出血を示すその他の兆候
6. キャビテーション性肺病変の X 線写真による証拠。
7. 主要な血管に接触している、浸潤している、または包んでいる腫瘍。
8. -気管内または気管支内腫瘍の証拠。

9. 以下の状態を含むがこれらに限定されない、制御されていない重大な併発疾患または最近の疾患：

   1. 以下を含む心血管障害：

   私。うっ血性心不全（CHF）：スクリーニング時にニューヨーク心臓協会（NYHA）のクラスIII（中等度）またはクラスIV（重度）

ii. 先天性QT延長症候群の病歴

iii. 過去6か月以内に次のいずれか:

1. 不安定狭心症
2. 臨床的に重大な不整脈
3. 脳卒中（TIA、またはその他の虚血性イベントを含む）
4. 心筋梗塞

5. -治療的抗凝固療法を必要とする血栓塞栓性イベント注：静脈フィルター（例えば、大静脈フィルター）を持つ被験者は、この研究の対象外です。

   b.胃腸障害、特に以下を含む穿孔または瘻孔形成の高いリスクに関連するもの: i. 過去 28 日間に次のいずれか:

1. 活動性消化性潰瘍疾患
2. 活動性炎症性腸疾患（潰瘍性大腸炎およびクローン病を含む）、憩室炎、胆嚢炎、症候性胆管炎または虫垂炎
3. 吸収不良症候群

ii. 過去6か月以内に次のいずれか:

1. 腹部瘻
2. 消化管穿孔
3. 腸閉塞または胃出口閉塞
4. 腹腔内膿瘍

注: 6 か月以上前に膿瘍が発生した場合でも、腹腔内膿瘍が完全に消失していることを事前に確認する必要があります。

c. -過去3か月以内の経皮的内視鏡的胃瘻（PEG）チューブ留置を含む、瘻孔形成または創傷治癒合併症のリスクが高いその他の疾患。

d.慢性膵炎の病歴。

10. 錠剤を飲み込めない。

11.全身治療を必要とする別の悪性腫瘍の過去2年以内の証拠。

12. HIV血清陽性、C型肝炎ウイルス、急性または慢性の活動性B型肝炎感染、または進行中の治療を必要とするその他の深刻な慢性感染の既知の病歴。

主な調査対象基準:

1. 単剤療法 MET 増幅コホートのみ: 末梢血からのプロスペクティブ スクリーニング アッセイによる MET 遺伝子増幅。
2. -組織学的および/または細胞学的に確認され、X線写真で測定可能な、転移性および/または切除不能な結腸または直腸のKRAS野生型腺癌。 -被験者は、フルオロピリミジン（例：5-フルオロウラシルまたはカペシタビン）、オキサリプラチン、イリノテカンおよびベバシズマブで治療されているか、そのような治療が禁忌である必要があります。 さらに、単剤療法の MET 増幅コホートでは、抗 EGFR 療法（パニツムマブまたはセツキシマブのいずれか）による前治療を受けている必要があります。
3. 以前に照射されていないRECIST（バージョン1.1）基準によって測定可能な少なくとも1つの疾患部位;患者が以前に標的病変への放射線照射を受けたことがある場合、放射線照射以降の進行の証拠がなければなりません。
4. 年齢は18歳以上。
5. -Eastern Cooperative Oncology Group（ECOG）のパフォーマンスステータスが0または1。
6. 平均余命が3か月以上。
7. -性的に活発な被験者（男性と女性）は、医学的に認められたバリア避妊法（男性または女性のコンドームなど）を使用することに同意する必要があります 研究中および研究薬の最後の投与後4か月間、経口であっても避妊薬も使用されます。 生殖能力のあるすべての被験者は、研究期間中および研究薬の最終投与後4か月間、バリア法と2番目の避妊法の両方を使用することに同意する必要があります。
8. 出産の可能性のある女性は、試験治療の初回投与前7日以内に妊娠検査で陰性でなければなりません。
9. -プロトコル要件を理解し、遵守することができ、インフォームドコンセント文書に署名しています。
10. -プロトコルで定義されている適切な臓器および骨髄機能。

主な調査除外基準:

1. -3週間以内の細胞毒性化学療法（研究中の細胞毒性化学療法を含む）または生物学的製剤（サイトカインまたは抗体など）、または試験治療の初回投与前6週間以内のニトロソウレア/マイトマイシンC。
2. -低分子キナーゼ阻害剤またはホルモン療法（研究中のキナーゼ阻害剤またはホルモンを含む）による前治療 14日以内または化合物または活性代謝物の5半減期のいずれか長い方、試験治療の初回投与前。
3. -組み合わせ用量設定および組み合わせ拡張コホートのみ：ヒト化および/またはキメラモノクローナル抗体またはその他のそのようなタンパク質に起因する過敏反応/アナフィラキシーの履歴。 明らかにセツキシマブに関連する過敏反応は、リード PI の裁量で許可される場合があります。
4. -イットリウム-90治療を含む放射性核種治療、研究治療の最初の投与から6週間以内。

5. 放射線治療：

   a.研究治療の最初の投与から3ヶ月以内に胸腔、腹部または骨盤に、または進行中の合併症があるか、以前の放射線療法からの完全な回復と治癒がない b.試験治療の初回投与から１４日以内の骨転移 ｃ．試験治療の初回投与から28日以内に他の部位へ

6. -試験治療の最初の投与前28日以内の他のタイプの治験薬。
7. -脱毛症、オキサリプラチン関連神経障害、およびその他の非臨床的に重要な有害事象を除くすべての以前の治療による毒性からベースラインまたはCTCAE ≤ Grade 1まで回復していません。
8. -脳/ CNS腫瘍または転移の存在または既知の病歴。
9. 腫瘍組織標本で検出された KRAS エクソン 2 (コドン 12 または 13) 変異。
10. -心機能障害または臨床的に重大な心臓病を含む、研究への参加を危うくする可能性のある重度および/または制御されていない医学的状態の同時発生。
11. -プロトロンビン時間（PT）または部分トロンボプラスチン時間（PTT）テスト≥1.3 x実験室の正常上限（ULN） 研究治療の最初の投与前の7日以内。
12. -ワルファリンまたはワルファリン関連薬剤、ヘパリン、トロンビンまたは第Xa因子阻害剤、または抗血小板剤（クロピドグレルなど）などの抗凝固剤による、治療用量での併用治療。 低用量アスピリン (≤ 81 mg/日)、低用量ワルファリン (≤ 1 mg/日)、および予防的 LMWH は許可されています。
13. -強力なCYP3A4誘導剤またはCYP3A4阻害剤の慢性併用治療。

14. 以前に次のいずれかを経験したことがあります。

    1. -試験治療の初回投与前6か月以内の臨床的に重大な消化管出血
    2. -研究治療の最初の投与前の3か月以内の小さじ0.5杯（2.5ml）以上の赤血球の喀血
    3. -試験治療の初回投与前3か月以内の肺出血を示すその他の兆候
15. キャビテーション性肺病変の X 線写真による証拠。
16. 主要な血管に接触している、浸潤している、または包んでいる腫瘍。
17. -気管内または気管支内腫瘍の証拠。

18. 以下の状態を含むがこれらに限定されない、制御されていない重大な併発疾患または最近の疾患：

    1. 以下を含む心血管障害：

    私。うっ血性心不全（CHF）：スクリーニング時にニューヨーク心臓協会（NYHA）のクラスIII（中等度）またはクラスIV（重度）

ii. -持続性BPとして定義される同時の制御されていない高血圧 収縮期140 mm Hg以上、または拡張期90 mm Hg以上にもかかわらず、研究治療の最初の投与から7日以内の最適な降圧治療

iii. 先天性QT延長症候群の病歴

iv。 -研究治療の最初の投与前6か月以内に次のいずれか：

1. 不安定狭心症
2. 臨床的に重大な不整脈
3. 脳卒中（TIA、またはその他の虚血性イベントを含む）
4. 心筋梗塞

5. 抗凝固療法が必要な血栓塞栓症

   注: 静脈フィルター (例えば、大静脈フィルター) を持つ被験者は、この研究の対象外です。

   b.胃腸障害、特に以下を含む穿孔または瘻孔形成のリスクが高いもの：

   私。 -研究治療の最初の投与前28日以内の次のいずれか

1. 活動性消化性潰瘍疾患
2. 活動性炎症性腸疾患（潰瘍性大腸炎およびクローン病を含む）、憩室炎、胆嚢炎、症候性胆管炎または虫垂炎
3. 吸収不良症候群

ii. -研究治療の最初の投与前6か月以内に次のいずれか：

1. 腹部瘻
2. 消化管穿孔
3. 腸閉塞または胃出口閉塞
4. 腹腔内膿瘍

注: 試験治療の初回投与の 6 か月以上前に膿瘍が発生した場合でも、カボザンチニブによる治療を開始する前に、腹腔内膿瘍が完全に消失していることを確認する必要があります。

c. -瘻孔形成または創傷治癒の合併症のリスクが高いことに関連するその他の障害。これには、経皮的内視鏡的胃瘻造設術（PEG）チューブの配置が含まれます 研究療法の最初の投与前の3か月以内。

d.慢性膵炎の病歴。

e.その他の臨床的に重要な障害:

私。 -研究治療の最初の投与前28日以内にIV抗生物質を必要とする活動性感染症

ii. -治験治療の初回投与前28日以内の重篤な非治癒性創傷/潰瘍/骨折

iii.臓器移植の歴史

iv。同時非代償性甲状腺機能低下症または甲状腺機能障害

注: 新たに甲状腺疾患と診断された患者は、試験治療の初回投与前に少なくとも 7 日間、新しいレジメンで安定している場合に参加できます。

v. 以下の手術歴：

1. -カボザンチニブの最初の投与から3か月以内に大手術 創傷治癒の合併症がなかった場合、またはカボザンチニブの最初の投与から6か月以内に創傷合併症があった場合
2. -カボザンチニブの初回投与から1か月以内（創傷治癒の合併症がなかった場合）またはカボザンチニブの初回投与から3か月以内（創傷合併症があった場合）、歯科手術を含む小さな手術

さらに、手術からの時間に関係なく、カボザンチニブの初回投与の少なくとも 28 日前に、以前の手術による完全な創傷治癒を確認する必要があります。

19.間質性肺疾患（例、肺炎または肺線維症）の病歴、またはベースライン胸部CTスキャンにおける間質性肺疾患の証拠。

20. 錠剤を飲み込めない。

21.治療開始前の28日以内に、フリデリシア式（QTcF）> 500ミリ秒で計算された補正QT間隔。 注: ベースラインで (つまり スクリーニング)、30 分以内に 3 つの心電図を取得しますが、約 2 分間隔で取得します (つまり、 三重）。 QTcF の 3 つの連続した結果の平均が ≤ 500 ms である場合、被験者はこの点で適格性を満たしています。

22.妊娠中または授乳中。

23. -組み合わせ用量設定および組み合わせ拡張コホートのみ：研究治療製剤またはパニツムマブの成分に対する以前に特定されたアレルギーまたは過敏症。

24. -研究プロトコルを順守できない、または順守したくない、または研究者または被指名者に完全に協力する。

25.全身治療を必要とする別の悪性腫瘍の研究治療の開始から2年以内の証拠。

26. HIV 血清陽性、C 型肝炎ウイルス、急性または慢性活動性 B 型肝炎感染、または進行中の治療を必要とするその他の重篤な慢性感染の既知の病歴。