Kabozantynib i panitumumab w leczeniu raka jelita grubego z przerzutami typu dzikiego KRAS (CaboMAb)

Kryteria włączenia do testu przesiewowego amplifikacji MET:

1. Potwierdzony histologicznie i/lub cytologicznie i radiologicznie mierzalny gruczolakorak okrężnicy lub odbytnicy typu dzikiego KRAS, który daje przerzuty i/lub nieoperacyjny. Pacjenci musieli być leczeni fluoropirymidyną (np. 5-fluorouracylem lub kapecytabiną), oksaliplatyną, irynotekanem i bewacyzumabem lub mieć przeciwwskazania do takiego leczenia.
2. Wcześniejsze leczenie terapią anty-EGFR (panitumumabem lub cetuksymabem).
3. Co najmniej jedno ognisko choroby, które można zmierzyć według kryteriów RECIST (wersja 1.1), które nie było wcześniej napromieniane; jeśli pacjent był wcześniej napromieniowywany do docelowej zmiany (zmian), muszą istnieć dowody na progresję od czasu napromieniowania.
4. Wiek ≥ 18 lat.
5. Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0, 1 lub 2.
6. Oczekiwana długość życia powyżej 3 miesięcy.
7. Zdolny do zrozumienia i przestrzegania wymagań protokołu oraz podpisał dokument świadomej zgody.
8. Odpowiednia czynność narządów i szpiku, jak zdefiniowano poniżej:

Bezwzględna liczba neutrofili ≥ 1000/μl bez wspomagania czynnikiem stymulującym tworzenie kolonii

Płytki krwi ≥ 75 000/μl

Hemoglobina ≥ 8 g/dl

AspAT/AlAT ≤ 3 X górna granica normy (GGN)

Bilirubina całkowita ≤ 1,5 x górna granica normy (GGN)

Albumina surowicy ≥ 2,5 g/dl

Kryteria wyłączenia testu przesiewowego amplifikacji MET:

1. Obecność lub znana historia guza mózgu/OUN lub przerzutów.
2. W próbce tkanki nowotworowej wykryto mutację w eksonie 2 KRAS (kodony 12 lub 13).
3. Współistniejące ciężkie i/lub niekontrolowane schorzenia, które mogą zagrozić uczestnictwu w badaniu, w tym zaburzenia czynności serca lub klinicznie istotna choroba serca.
4. Jednoczesne leczenie, w dawkach terapeutycznych, lekami przeciwzakrzepowymi, takimi jak warfaryna lub leki podobne do warfaryny, heparyna, inhibitory trombiny lub czynnika Xa lub leki przeciwpłytkowe (np. klopidogrel). Dozwolone są małe dawki aspiryny (≤ 81 mg/dobę), małe dawki warfaryny (≤ 1 mg/dobę) oraz profilaktyczne HDCz.

5. Wcześniej doświadczył któregokolwiek z poniższych:

   1. klinicznie istotne krwawienie z przewodu pokarmowego w ciągu ostatnich 6 miesięcy
   2. krwioplucie ≥ 0,5 łyżeczki (2,5 ml) czerwonej krwi w ciągu ostatnich 3 miesięcy
   3. jakiekolwiek inne objawy wskazujące na krwotok płucny w ciągu ostatnich 3 miesięcy
6. Radiograficzne dowody kawitacji zmian płucnych.
7. Guz w kontakcie z głównymi naczyniami krwionośnymi, naciekający je lub otaczający.
8. Dowody na obecność guza wewnątrztchawiczego lub wewnątrzoskrzelowego.

9. Niekontrolowana, istotna współistniejąca lub niedawno przebyta choroba, w tym między innymi następujące stany:

   1. Zaburzenia sercowo-naczyniowe, w tym:

   ja. Zastoinowa niewydolność serca (CHF): klasa III (umiarkowana) lub klasa IV (ciężka) według New York Heart Association (NYHA) w czasie badania przesiewowego

II. Każda historia wrodzonego zespołu długiego QT

iii. Którekolwiek z poniższych w ciągu ostatnich 6 miesięcy:

1. niestabilna dusznica bolesna
2. klinicznie istotne zaburzenia rytmu serca
3. udar (w tym TIA lub inne zdarzenie niedokrwienne)
4. zawał mięśnia sercowego

5. zdarzenie zakrzepowo-zatorowe wymagające terapeutycznego leczenia przeciwzakrzepowego Uwaga: Pacjenci z filtrem żylnym (np. filtrem żyły głównej) nie kwalifikują się do tego badania.

   b. Zaburzenia żołądka i jelit, szczególnie związane z dużym ryzykiem perforacji lub powstania przetoki, w tym: Którekolwiek z poniższych w ciągu ostatnich 28 dni:

1. czynna choroba wrzodowa
2. czynna choroba zapalna jelit (w tym wrzodziejące zapalenie jelita grubego i choroba Leśniowskiego-Crohna), zapalenie uchyłków, zapalenie pęcherzyka żółciowego, objawowe zapalenie dróg żółciowych lub zapalenie wyrostka robaczkowego
3. zespół złego wchłaniania

II. Którekolwiek z poniższych w ciągu ostatnich 6 miesięcy:

1. przetoka brzuszna
2. perforacja przewodu pokarmowego
3. niedrożność jelit lub niedrożność ujścia żołądka
4. ropień wewnątrzbrzuszny

Uwaga: Całkowite ustąpienie ropnia w jamie brzusznej musi zostać potwierdzone wcześniej, nawet jeśli ropień wystąpił wcześniej niż 6 miesięcy temu.

c. Inne zaburzenia związane z dużym ryzykiem powstania przetoki lub powikłań w gojeniu się rany, w tym założenie przezskórnej gastrostomii endoskopowej (PEG) w ciągu ostatnich 3 miesięcy.

d. Historia przewlekłego zapalenia trzustki.

10. Nie można połknąć tabletek.

11. Stwierdzenie w ciągu ostatnich 2 lat innego nowotworu wymagającego leczenia systemowego.

12. Znana historia seropozytywności HIV, wirusowego zapalenia wątroby typu C, ostrego lub przewlekłego aktywnego zapalenia wątroby typu B lub innej poważnej przewlekłej infekcji wymagającej ciągłego leczenia.

Kryteria włączenia do badania głównego:

1. Tylko dla kohorty z amplifikacją MET w monoterapii: amplifikacja genu MET za pomocą prospektywnego testu przesiewowego z krwi obwodowej.
2. Potwierdzony histologicznie i/lub cytologicznie i radiologicznie mierzalny gruczolakorak okrężnicy lub odbytnicy typu dzikiego KRAS, który daje przerzuty i/lub nieoperacyjny. Pacjenci musieli być leczeni fluoropirymidyną (np. 5-fluorouracylem lub kapecytabiną), oksaliplatyną, irynotekanem i bewacyzumabem lub mieć przeciwwskazania do takiego leczenia. Ponadto kohorta MET Amplified w monoterapii musiała być wcześniej leczona terapią anty-EGFR (panitumumabem lub cetuksymabem).
3. Co najmniej jedno ognisko choroby, które można zmierzyć według kryteriów RECIST (wersja 1.1), które nie było wcześniej napromieniane; jeśli pacjent był wcześniej napromieniowywany do docelowej zmiany (zmian), muszą istnieć dowody na progresję od czasu napromieniowania.
4. Wiek ≥ 18 lat.
5. Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 lub 1.
6. Oczekiwana długość życia powyżej 3 miesięcy.
7. Osoby aktywne seksualnie (mężczyźni i kobiety) muszą wyrazić zgodę na stosowanie medycznie akceptowanych barierowych metod antykoncepcji (np. stosuje się również środki antykoncepcyjne. Wszystkie osoby w wieku rozrodczym muszą wyrazić zgodę na stosowanie zarówno metody mechanicznej, jak i drugiej metody antykoncepcji w trakcie badania i przez 4 miesiące po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku (leków).
8. Kobiety w wieku rozrodczym muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego w ciągu 7 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku.
9. Zdolny do zrozumienia i przestrzegania wymagań protokołu oraz podpisał dokument świadomej zgody.
10. Odpowiednia funkcja narządów i szpiku zgodnie z protokołem.

Kryteria wykluczenia z badania głównego:

1. Chemioterapia cytotoksyczna (w tym eksperymentalna chemioterapia cytotoksyczna) lub środki biologiczne (np. cytokiny lub przeciwciała) w ciągu 3 tygodni lub nitrozomoczniki/mitomycyna C w ciągu 6 tygodni przed pierwszą dawką badanego leku.
2. Wcześniejsze leczenie drobnocząsteczkowym inhibitorem kinazy lub terapią hormonalną (w tym badanymi inhibitorami kinazy lub hormonami) w ciągu 14 dni lub pięciu okresów półtrwania związku lub aktywnych metabolitów, w zależności od tego, który z tych okresów jest dłuższy, przed pierwszą dawką badanego leku.
3. Wyłącznie dla kohort służących do ustalania dawki skojarzonej i rozszerzania skojarzonego: Historia reakcji nadwrażliwości/anafilaksji przypisywanych humanizowanym i/lub chimerycznym przeciwciałom monoklonalnym lub innym takim białkom. Reakcje nadwrażliwości, które są wyraźnie związane z cetuksymabem, mogą być dopuszczone według uznania Głównego PI.
4. Leczenie radionuklidami, w tym leczenie itrem-90, w ciągu 6 tygodni od podania pierwszej dawki badanego leku.

5. Radioterapia:

   a. do klatki piersiowej, jamy brzusznej lub miednicy w ciągu 3 miesięcy od podania pierwszej dawki badanego leku lub występują powikłania lub nie doszło do pełnego wyzdrowienia i wygojenia po wcześniejszej radioterapii b. do przerzutów do kości w ciągu 14 dni od podania pierwszej dawki badanego leku c. do innych ośrodków w ciągu 28 dni od podania pierwszej dawki badanego leku

6. Każdy inny rodzaj środka badanego w ciągu 28 dni przed pierwszą dawką badanego leku.
7. Brak powrotu do stanu początkowego lub CTCAE ≤ stopnia 1 z toksyczności spowodowanej wszystkimi wcześniejszymi terapiami z wyjątkiem łysienia, neuropatii związanej z oksaliplatyną i innych nieklinicznie istotnych zdarzeń niepożądanych.
8. Obecność lub znana historia guza mózgu/OUN lub przerzutów.
9. W próbce tkanki nowotworowej wykryto mutację w eksonie 2 KRAS (kodony 12 lub 13).
10. Współistniejące ciężkie i/lub niekontrolowane schorzenia, które mogą zagrozić uczestnictwu w badaniu, w tym zaburzenia czynności serca lub klinicznie istotna choroba serca.
11. Czas protrombinowy (PT) lub czas częściowej tromboplastyny ​​(PTT) ≥ 1,3 x laboratoryjna górna granica normy (GGN) w ciągu 7 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku.
12. Jednoczesne leczenie, w dawkach terapeutycznych, lekami przeciwzakrzepowymi, takimi jak warfaryna lub leki podobne do warfaryny, heparyna, inhibitory trombiny lub czynnika Xa lub leki przeciwpłytkowe (np. klopidogrel). Dozwolone są małe dawki aspiryny (≤ 81 mg/dobę), małe dawki warfaryny (≤ 1 mg/dobę) oraz profilaktyczne HDCz.
13. Przewlekłe jednoczesne leczenie silnymi induktorami lub inhibitorami CYP3A4.

14. Wcześniej doświadczył któregokolwiek z poniższych:

    1. klinicznie istotne krwawienie z przewodu pokarmowego w ciągu 6 miesięcy przed podaniem pierwszej dawki badanego leku
    2. krwioplucie ≥ 0,5 łyżeczki (2,5 ml) czerwonej krwi w ciągu 3 miesięcy przed pierwszą dawką badanego leku
    3. wszelkie inne objawy wskazujące na krwotok płucny w ciągu 3 miesięcy przed podaniem pierwszej dawki badanego leku
15. Radiograficzne dowody kawitacji zmian płucnych.
16. Guz w kontakcie z głównymi naczyniami krwionośnymi, naciekający je lub otaczający.
17. Dowody na obecność guza wewnątrztchawiczego lub wewnątrzoskrzelowego.

18. Niekontrolowana, istotna współistniejąca lub niedawno przebyta choroba, w tym między innymi następujące stany:

    1. Zaburzenia sercowo-naczyniowe, w tym:

    ja. Zastoinowa niewydolność serca (CHF): klasa III (umiarkowana) lub klasa IV (ciężka) według New York Heart Association (NYHA) w czasie badania przesiewowego

II. Współistniejące niekontrolowane nadciśnienie zdefiniowane jako utrzymujące się ciśnienie skurczowe > 140 mm Hg lub rozkurczowe > 90 mm Hg pomimo optymalnego leczenia hipotensyjnego w ciągu 7 dni od podania pierwszej dawki badanego leku

iii. Każda historia wrodzonego zespołu długiego QT

iv. którekolwiek z poniższych w ciągu 6 miesięcy przed pierwszą dawką badanego leku:

1. niestabilna dusznica bolesna
2. klinicznie istotne zaburzenia rytmu serca
3. udar (w tym TIA lub inne zdarzenie niedokrwienne)
4. zawał mięśnia sercowego

5. incydent zakrzepowo-zatorowy wymagający terapeutycznego leczenia przeciwkrzepliwego

   Uwaga: Pacjenci z filtrem żylnym (np. filtrem do żyły głównej) nie kwalifikują się do tego badania.

   b. Zaburzenia żołądka i jelit, szczególnie związane z dużym ryzykiem perforacji lub powstania przetoki, w tym:

   ja. Którekolwiek z poniższych w ciągu 28 dni przed pierwszą dawką badanego leku

1. czynna choroba wrzodowa
2. czynna choroba zapalna jelit (w tym wrzodziejące zapalenie jelita grubego i choroba Leśniowskiego-Crohna), zapalenie uchyłków, zapalenie pęcherzyka żółciowego, objawowe zapalenie dróg żółciowych lub zapalenie wyrostka robaczkowego
3. zespół złego wchłaniania

II. którekolwiek z poniższych w ciągu 6 miesięcy przed pierwszą dawką badanego leku:

1. przetoka brzuszna
2. perforacja przewodu pokarmowego
3. niedrożność jelit lub niedrożność ujścia żołądka
4. ropień wewnątrzbrzuszny

Uwaga: Przed rozpoczęciem leczenia kabozantynibem należy potwierdzić całkowite ustąpienie ropnia w jamie brzusznej, nawet jeśli ropień wystąpił wcześniej niż 6 miesięcy przed podaniem pierwszej dawki badanego leku.

c. Inne zaburzenia związane z wysokim ryzykiem powstania przetoki lub powikłań w gojeniu ran, w tym umieszczenie rurki przezskórnej endoskopowej gastrostomii (PEG) w ciągu 3 miesięcy przed pierwszą dawką badanej terapii.

d. Historia przewlekłego zapalenia trzustki.

mi. Inne istotne klinicznie zaburzenia, takie jak:

ja. aktywne zakażenie wymagające dożylnego antybiotyku w ciągu 28 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku

II. poważna niegojąca się rana/owrzodzenie/złamanie kości w ciągu 28 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku

iii. historia przeszczepów narządów

iv. współistniejąca niewyrównana niedoczynność tarczycy lub dysfunkcja tarczycy

Uwaga: Pacjenci z nowo rozpoznaną chorobą tarczycy mogą uczestniczyć w badaniu, jeśli są stabilni na nowym schemacie leczenia przez co najmniej 7 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku.

v. historia operacji w następujący sposób:

1. duża operacja w ciągu 3 miesięcy od pierwszej dawki kabozantynibu, jeśli nie wystąpiły powikłania w gojeniu rany lub w ciągu 6 miesięcy od pierwszej dawki kabozantynibu, jeśli wystąpiły powikłania w obrębie rany
2. drobne zabiegi chirurgiczne, w tym zabiegi stomatologiczne, w ciągu 1 miesiąca od pierwszej dawki kabozantynibu, jeśli nie wystąpiły powikłania w gojeniu się ran lub w ciągu 3 miesięcy od pierwszej dawki kabozantynibu, jeśli wystąpiły powikłania w obrębie rany

Ponadto należy potwierdzić całkowite wygojenie rany po wcześniejszej operacji co najmniej 28 dni przed podaniem pierwszej dawki kabozantynibu, niezależnie od czasu, jaki upłynął od operacji.

19. Śródmiąższowa choroba płuc w wywiadzie (np. zapalenie płuc lub zwłóknienie płuc) lub dowód śródmiąższowej choroby płuc w wyjściowym badaniu TK klatki piersiowej.

20. Nie można połknąć tabletek.

21. Skorygowany odstęp QT obliczony według wzoru Fridericia (QTcF) > 500 ms w ciągu 28 dni przed rozpoczęciem leczenia. Uwaga: Na linii podstawowej (tj. badania przesiewowe), trzy EKG, które należy wykonać w ciągu 30 minut, ale w odstępie około 2 minut (tj. tryplikat). Jeśli średnia z trzech kolejnych wyników QTcF wynosi ≤ 500 ms, pacjent spełnia kryteria kwalifikacyjne w tym zakresie.

22. Ciąża lub karmienie piersią.

23. Tylko dla kohort w celu znalezienia dawki złożonej i rozszerzenia kombinacji: wcześniej stwierdzona alergia lub nadwrażliwość na składniki badanego leku lub panitumumabu.

24. Niezdolny lub niechętny do przestrzegania protokołu badania lub pełnej współpracy z badaczem lub wyznaczoną osobą.

25. Dowody w ciągu 2 lat od rozpoczęcia leczenia w ramach badania na inny nowotwór złośliwy, który wymagał leczenia ogólnoustrojowego.

26. Znana historia seropozytywności HIV, wirusa zapalenia wątroby typu C, ostrego lub przewlekłego aktywnego zapalenia wątroby typu B lub innej poważnej przewlekłej infekcji wymagającej ciągłego leczenia.