Cabozantinib e Panitumumab per il trattamento del carcinoma colorettale metastatico di tipo selvaggio KRAS (CaboMAb)

Criteri di inclusione del test di screening dell'amplificazione MET:

1. Adenocarcinoma KRAS wild-type del colon o del retto confermato istologicamente e/o citologicamente e misurabile radiograficamente, metastatico e/o non resecabile. I soggetti devono essere stati trattati con una fluoropirimidina (ad es. 5-fluorouracile o capecitabina), oxaliplatino, irinotecan e bevacizumab o avere controindicazioni a tale trattamento.
2. Precedente trattamento con terapia anti-EGFR (panitumumab o cetuximab).
3. Almeno un sito di malattia misurabile secondo i criteri RECIST (versione 1.1) che non sia stato precedentemente irradiato; se il paziente è stato sottoposto a radiazioni precedenti alla lesione o alle lesioni bersaglio, deve esserci evidenza di progressione dopo la radiazione.
4. Età ≥ 18 anni.
5. Performance status ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) di 0, 1 o 2.
6. Aspettativa di vita superiore a 3 mesi.
7. Capace di comprendere e rispettare i requisiti del protocollo e ha firmato il documento di consenso informato.
8. Adeguata funzione degli organi e del midollo come definita di seguito:

Conta assoluta dei neutrofili ≥ 1.000/μl senza supporto del fattore stimolante le colonie

Piastrine ≥ 75.000/μl

Emoglobina ≥ 8 g/dL

AST/ALT ≤ 3 volte il limite superiore della norma (ULN)

Bilirubina totale ≤ 1,5 volte il limite superiore della norma (ULN)

Albumina sierica ≥ 2,5 g/dL

Criteri di esclusione del test di screening dell'amplificazione MET:

1. Presenza o anamnesi nota di tumore o metastasi al cervello/SNC.
2. Mutazione dell'esone 2 di KRAS (codoni 12 o 13) rilevata nel campione di tessuto tumorale.
3. Condizioni mediche concomitanti gravi e/o incontrollate che possono compromettere la partecipazione allo studio, inclusa la funzione cardiaca compromessa o malattie cardiache clinicamente significative.
4. Trattamento concomitante, a dosi terapeutiche, con anticoagulanti come warfarin o agenti correlati al warfarin, eparina, inibitori della trombina o del fattore Xa o agenti antipiastrinici (ad es. clopidogrel). Sono consentiti l'aspirina a basso dosaggio (≤ 81 mg/die), il warfarin a basso dosaggio (≤ 1 mg/die) e la LMWH profilattica.

5. Precedentemente sperimentato uno dei seguenti:

   1. sanguinamento gastrointestinale clinicamente significativo negli ultimi 6 mesi
   2. emottisi di ≥ 0,5 cucchiaini (2,5 ml) di sangue rosso negli ultimi 3 mesi
   3. qualsiasi altro segno indicativo di emorragia polmonare negli ultimi 3 mesi
6. Evidenza radiografica di lesioni polmonari cavitanti.
7. Tumore a contatto con, che invade o avvolge qualsiasi vaso sanguigno principale.
8. Evidenza di tumore endotracheale o endobronchiale.

9. Malattia incontrollata, significativa intercorrente o recente incluse, ma non limitate a, le seguenti condizioni:

   1. Disturbi cardiovascolari tra cui:

   io. Insufficienza cardiaca congestizia (CHF): Classe III (moderata) o Classe IV (grave) della New York Heart Association (NYHA) al momento dello screening

ii. Qualsiasi storia di sindrome congenita del QT lungo

iii. Uno dei seguenti negli ultimi 6 mesi:

1. angina pectoris instabile
2. aritmie cardiache clinicamente significative
3. ictus (incluso TIA o altro evento ischemico)
4. infarto miocardico

5. evento tromboembolico che richiede l'anticoagulazione terapeutica Nota: i soggetti con un filtro venoso (ad esempio, filtro vena cava) non sono idonei per questo studio.

   b. Disturbi gastrointestinali, in particolare quelli associati ad un alto rischio di perforazione o formazione di fistole, tra cui: i. Uno dei seguenti eventi negli ultimi 28 giorni:

1. ulcera peptica attiva
2. malattia infiammatoria intestinale attiva (incluse colite ulcerosa e morbo di Crohn), diverticolite, colecistite, colangite sintomatica o appendicite
3. sindrome da malassorbimento

ii. Uno dei seguenti negli ultimi 6 mesi:

1. fistola addominale
2. perforazione gastrointestinale
3. ostruzione intestinale o ostruzione dello sbocco gastrico
4. ascesso intraddominale

Nota: la risoluzione completa di un ascesso intra-addominale deve essere confermata prima anche se l'ascesso si è verificato più di 6 mesi fa.

c. Altri disturbi associati ad un alto rischio di formazione di fistole o complicazioni nella guarigione delle ferite, incluso il posizionamento del tubo per gastrostomia endoscopica percutanea (PEG) negli ultimi 3 mesi.

d. Storia di pancreatite cronica.

10. Incapace di deglutire le compresse.

11. Evidenza negli ultimi 2 anni di un altro tumore maligno che ha richiesto un trattamento sistemico.

12. Storia nota di sieropositivita' da HIV, virus dell'epatite C, infezione acuta o cronica da epatite B attiva o altra grave infezione cronica che richieda un trattamento continuo.

Principali criteri di inclusione dello studio:

1. Solo per la coorte amplificata MET in monoterapia: amplificazione del gene MET mediante test di screening prospettico da sangue periferico.
2. Adenocarcinoma KRAS wild-type del colon o del retto confermato istologicamente e/o citologicamente e misurabile radiograficamente, metastatico e/o non resecabile. I soggetti devono essere stati trattati con una fluoropirimidina (ad es. 5-fluorouracile o capecitabina), oxaliplatino, irinotecan e bevacizumab o avere controindicazioni a tale trattamento. Inoltre, per la coorte MET amplificata in monoterapia, deve aver ricevuto un precedente trattamento con terapia anti-EGFR (panitumumab o cetuximab).
3. Almeno un sito di malattia misurabile secondo i criteri RECIST (versione 1.1) che non sia stato precedentemente irradiato; se il paziente è stato sottoposto a radiazioni precedenti alla lesione o alle lesioni bersaglio, deve esserci evidenza di progressione dopo la radiazione.
4. Età ≥ 18 anni.
5. Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) pari a 0 o 1.
6. Aspettativa di vita superiore a 3 mesi.
7. I soggetti sessualmente attivi (uomini e donne) devono accettare di utilizzare metodi contraccettivi di barriera accettati dal punto di vista medico (ad es. Preservativo maschile o femminile) durante il corso dello studio e per 4 mesi dopo l'ultima dose del/i farmaco/i in studio, anche se orale vengono utilizzati anche contraccettivi. Tutti i soggetti con potenziale riproduttivo devono accettare di utilizzare sia un metodo di barriera che un secondo metodo di controllo delle nascite durante il corso dello studio e per 4 mesi dopo l'ultima dose del/i farmaco/i in studio.
8. Le donne in età fertile devono avere un test di gravidanza negativo entro 7 giorni prima della prima dose del trattamento in studio.
9. Capace di comprendere e rispettare i requisiti del protocollo e ha firmato il documento di consenso informato.
10. Adeguata funzione degli organi e del midollo come definita dal protocollo.

Principali criteri di esclusione dallo studio:

1. Chemioterapia citotossica (inclusa la chemioterapia citotossica sperimentale) o agenti biologici (ad es. citochine o anticorpi) entro 3 settimane o nitrosourea/mitomicina C entro 6 settimane prima della prima dose del trattamento in studio.
2. - Precedente trattamento con un inibitore della chinasi a piccole molecole o una terapia ormonale (inclusi inibitori della chinasi o ormoni sperimentali) entro 14 giorni o cinque emivite del composto o dei metaboliti attivi, a seconda di quale sia più lungo, prima della prima dose del trattamento in studio.
3. Solo per le coorti Combination Dose Finding e Combination Expansion: anamnesi di reazioni di ipersensibilità/anafilassi attribuite ad anticorpi monoclonali umanizzati e/o chimerici o ad altre proteine ​​simili. Le reazioni di ipersensibilità che sono chiaramente correlate al cetuximab possono essere consentite a discrezione del Lead PI.
4. Trattamento con radionuclidi, incluso il trattamento con ittrio-90, entro 6 settimane dalla prima dose del trattamento in studio.

5. Radioterapia:

   un. alla cavità toracica, all'addome o alla pelvi entro 3 mesi dalla prima dose del trattamento in studio o ha complicazioni in corso o non si è ripreso completamente e non è guarito dalla precedente radioterapia b. a metastasi ossee entro 14 giorni dalla prima dose del trattamento in studio c. in qualsiasi altro centro(i) entro 28 giorni dalla prima dose del trattamento in studio

6. Qualsiasi altro tipo di agente sperimentale entro 28 giorni prima della prima dose del trattamento in studio.
7. Non recuperato al basale o CTCAE ≤ Grado 1 dalla tossicità dovuta a tutte le terapie precedenti ad eccezione di alopecia, neuropatia correlata all'oxaliplatino e altri eventi avversi non clinicamente significativi.
8. Presenza o anamnesi nota di tumore o metastasi al cervello/SNC.
9. Mutazione dell'esone 2 di KRAS (codoni 12 o 13) rilevata nel campione di tessuto tumorale.
10. Condizioni mediche concomitanti gravi e/o incontrollate che possono compromettere la partecipazione allo studio, inclusa la funzione cardiaca compromessa o malattie cardiache clinicamente significative.
11. Test del tempo di protrombina (PT) o del tempo di tromboplastina parziale (PTT) ≥ 1,3 volte il limite superiore della norma di laboratorio (ULN) entro 7 giorni prima della prima dose del trattamento in studio.
12. Trattamento concomitante, a dosi terapeutiche, con anticoagulanti come warfarin o agenti correlati al warfarin, eparina, inibitori della trombina o del fattore Xa o agenti antipiastrinici (ad es. clopidogrel). Sono consentiti l'aspirina a basso dosaggio (≤ 81 mg/die), il warfarin a basso dosaggio (≤ 1 mg/die) e la LMWH profilattica.
13. Trattamento concomitante cronico di forti induttori del CYP3A4 o inibitori del CYP3A4.

14. Precedentemente sperimentato uno dei seguenti:

    1. sanguinamento gastrointestinale clinicamente significativo entro 6 mesi prima della prima dose del trattamento in studio
    2. emottisi di ≥ 0,5 cucchiaini (2,5 ml) di sangue rosso entro 3 mesi prima della prima dose del trattamento in studio
    3. qualsiasi altro segno indicativo di emorragia polmonare entro 3 mesi prima della prima dose del trattamento in studio
15. Evidenza radiografica di lesioni polmonari cavitanti.
16. Tumore a contatto con, che invade o avvolge qualsiasi vaso sanguigno principale.
17. Evidenza di tumore endotracheale o endobronchiale.

18. Malattia incontrollata, significativa intercorrente o recente incluse, ma non limitate a, le seguenti condizioni:

    1. Disturbi cardiovascolari tra cui:

    io. Insufficienza cardiaca congestizia (CHF): Classe III (moderata) o Classe IV (grave) della New York Heart Association (NYHA) al momento dello screening

ii. Ipertensione non controllata concomitante definita come pressione arteriosa sostenuta > 140 mm Hg sistolica o > 90 mm Hg diastolica nonostante un trattamento antipertensivo ottimale entro 7 giorni dalla prima dose del trattamento in studio

iii. Qualsiasi storia di sindrome congenita del QT lungo

iv. Uno qualsiasi dei seguenti entro 6 mesi prima della prima dose del trattamento in studio:

1. angina pectoris instabile
2. aritmie cardiache clinicamente significative
3. ictus (incluso TIA o altro evento ischemico)
4. infarto miocardico

5. evento tromboembolico che richiede terapia anticoagulante

   Nota: i soggetti con un filtro venoso (ad es. Filtro vena cava) non sono idonei per questo studio.

   b. Disturbi gastrointestinali, in particolare quelli associati ad un alto rischio di perforazione o formazione di fistole, tra cui:

   io. Uno qualsiasi dei seguenti entro 28 giorni prima della prima dose del trattamento in studio

1. ulcera peptica attiva
2. malattia infiammatoria intestinale attiva (incluse colite ulcerosa e morbo di Crohn), diverticolite, colecistite, colangite sintomatica o appendicite
3. sindrome da malassorbimento

ii. Uno qualsiasi dei seguenti entro 6 mesi prima della prima dose del trattamento in studio:

1. fistola addominale
2. perforazione gastrointestinale
3. ostruzione intestinale o ostruzione dello sbocco gastrico
4. ascesso intraddominale

Nota: la risoluzione completa di un ascesso intra-addominale deve essere confermata prima di iniziare il trattamento con cabozantinib anche se l'ascesso si è verificato più di 6 mesi prima della prima dose del trattamento in studio.

c. Altri disturbi associati ad un alto rischio di formazione di fistole o complicanze nella guarigione delle ferite, incluso il posizionamento del tubo per gastrostomia endoscopica percutanea (PEG) entro 3 mesi prima della prima dose della terapia in studio.

d. Storia di pancreatite cronica.

e. Altri disturbi clinicamente significativi come:

io. infezione attiva che richieda antibiotico EV entro 28 giorni prima della prima dose del trattamento in studio

ii. ferita/ulcera/frattura ossea grave non cicatrizzante entro 28 giorni prima della prima dose del trattamento in studio

iii. storia del trapianto di organi

iv. concomitante ipotiroidismo non compensato o disfunzione tiroidea

Nota: i pazienti con patologie tiroidee di nuova diagnosi possono partecipare se stabili con un nuovo regime per almeno 7 giorni prima della prima dose del trattamento in studio.

v. anamnesi di intervento chirurgico come segue:

1. intervento chirurgico maggiore entro 3 mesi dalla prima dose di cabozantinib se non si sono verificate complicanze della guarigione della ferita o entro 6 mesi dalla prima dose di cabozantinib se si sono verificate complicanze della ferita
2. interventi chirurgici minori, comprese le procedure odontoiatriche, entro 1 mese dalla prima dose di cabozantinib se non si sono verificate complicanze della guarigione della ferita o entro 3 mesi dalla prima dose di cabozantinib se si sono verificate complicanze della ferita

Inoltre, la completa guarigione della ferita da un precedente intervento chirurgico deve essere confermata almeno 28 giorni prima della prima dose di cabozantinib, indipendentemente dal tempo intercorso dall'intervento.

19. Storia di malattia polmonare interstiziale (ad es. Polmonite o fibrosi polmonare) o evidenza di malattia polmonare interstiziale alla TC del torace al basale.

20. Incapace di deglutire le compresse.

21. Intervallo QT corretto calcolato con la formula di Fridericia (QTcF) > 500 ms entro 28 giorni prima dell'inizio del trattamento. Nota: al basale (es. screening), tre ECG da ottenere entro 30 minuti ma a circa 2 minuti di distanza (es. triplice copia). Se la media dei tre risultati consecutivi per QTcF è ≤ 500 ms, il soggetto soddisfa l'idoneità a tale riguardo.

22. Incinta o allattamento.

23. Solo per le coorti Combination Dose Finding e Combination Expansion: allergia o ipersensibilità precedentemente identificate ai componenti della formulazione del trattamento in studio o al panitumumab.

24. Incapace o riluttante a rispettare il protocollo dello studio o cooperare pienamente con lo sperimentatore o il designato.

25.Evidenza entro 2 anni dall'inizio del trattamento in studio di un altro tumore maligno che ha richiesto un trattamento sistemico.

26. Storia nota di sieropositività da HIV, virus dell'epatite C, infezione acuta o cronica da epatite B attiva o altra grave infezione cronica che richieda un trattamento continuo.