Cabozantinib a panitumumab k léčbě metastatického kolorektálního karcinomu divokého typu KRAS (CaboMAb)

Kritéria pro zařazení do screeningového testu MET amplifikace:

1. Histologicky a/nebo cytologicky potvrzený a radiograficky měřitelný KRAS divoký adenokarcinom tlustého střeva nebo konečníku, který je metastatický a/nebo neresekovatelný. Jedinci musí být léčeni fluoropyrimidinem (např. 5-fluorouracil nebo kapecitabin), oxaliplatinou, irinotekanem a bevacizumabem nebo musí mít takovou léčbu kontraindikaci.
2. Předchozí léčba anti-EGFR terapií (buď panitumumab nebo cetuximab).
3. Alespoň jedno místo onemocnění, které je měřitelné podle kritérií RECIST (verze 1.1), které nebylo dříve ozářeno; pokud pacient předtím podstoupil ozařování cílové léze (lézí), musí existovat důkaz o progresi od ozařování.
4. Věk ≥ 18 let.
5. Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0, 1 nebo 2.
6. Předpokládaná délka života delší než 3 měsíce.
7. Je schopen porozumět požadavkům protokolu a dodržovat je a podepsal dokument informovaného souhlasu.
8. Přiměřená funkce orgánů a kostní dřeně, jak je definováno níže:

Absolutní počet neutrofilů ≥ 1 000/μl bez podpory faktoru stimulujícího kolonie

Krevní destičky ≥ 75 000/μl

Hemoglobin ≥ 8 g/dl

AST/ALT ≤ 3 x horní hranice normálu (ULN)

Celkový bilirubin ≤ 1,5 násobek horní hranice normálu (ULN)

Sérový albumin ≥ 2,5 g/dl

Kritéria vyloučení screeningového testu MET amplifikace:

1. Přítomnost nebo známá anamnéza nádoru mozku/CNS nebo metastáz.
2. Mutace exonu 2 KRAS (kodony 12 nebo 13) detekovaná ve vzorku nádorové tkáně.
3. Současné závažné a/nebo nekontrolované zdravotní stavy, které mohou ohrozit účast ve studii, včetně zhoršené srdeční funkce nebo klinicky významného srdečního onemocnění.
4. Souběžná léčba v terapeutických dávkách antikoagulancii, jako je warfarin nebo látky příbuzné warfarinu, heparin, trombin nebo inhibitory faktoru Xa nebo protidestičkové látky (např. klopidogrel). Jsou povoleny nízké dávky aspirinu (≤ 81 mg/den), nízké dávky warfarinu (≤ 1 mg/den) a profylaktické LMWH.

5. V minulosti jste zažili některou z následujících situací:

   1. klinicky významné gastrointestinální krvácení během posledních 6 měsíců
   2. hemoptýza ≥ 0,5 čajové lžičky (2,5 ml) červené krve během posledních 3 měsíců
   3. jakékoli další příznaky svědčící pro plicní krvácení během posledních 3 měsíců
6. Radiografický důkaz kavitující plicní léze (lézí).
7. Nádor v kontaktu, napadající nebo obalující jakoukoli větší krevní cévu.
8. Důkaz endotracheálního nebo endobronchiálního nádoru.

9. Nekontrolované, významné interkurentní nebo nedávné onemocnění, včetně, ale bez omezení, následujících stavů:

   1. Kardiovaskulární poruchy včetně:

   i. Městnavé srdeční selhání (CHF): New York Heart Association (NYHA) třída III (střední) nebo třída IV (těžká) v době screeningu

ii. Jakákoli anamnéza vrozeného syndromu dlouhého QT intervalu

iii. Některá z následujících událostí za posledních 6 měsíců:

1. nestabilní angina pectoris
2. klinicky významné srdeční arytmie
3. mrtvice (včetně TIA nebo jiné ischemické příhody)
4. infarkt myokardu

5. tromboembolická příhoda vyžadující terapeutickou antikoagulaci Poznámka: Jedinci s žilním filtrem (např. filtrem vena cava) nejsou způsobilí pro tuto studii.

   b. Gastrointestinální poruchy, zejména ty spojené s vysokým rizikem perforace nebo tvorby píštěle, včetně: i. Kterákoli z následujících událostí za posledních 28 dní:

1. aktivní peptický vřed
2. aktivní zánětlivé onemocnění střev (včetně ulcerózní kolitidy a Crohnovy choroby), divertikulitida, cholecystitida, symptomatická cholangitida nebo apendicitida
3. malabsorpční syndrom

ii. Některá z následujících událostí za posledních 6 měsíců:

1. břišní píštěl
2. gastrointestinální perforace
3. střevní obstrukce nebo obstrukce vývodu žaludku
4. intraabdominální absces

Poznámka: Úplné vyřešení nitrobřišního abscesu musí být potvrzeno předem, i když se absces objevil před více než 6 měsíci.

C. Další poruchy spojené s vysokým rizikem tvorby píštěle nebo komplikací hojení ran, včetně umístění trubice perkutánní endoskopické gastrostomie (PEG) během posledních 3 měsíců.

d. Chronická pankreatitida v anamnéze.

10. Nelze spolknout tablety.

11. Důkaz během posledních 2 let o jiné malignitě, která vyžadovala systémovou léčbu.

12. Známá anamnéza séropozitivity HIV, viru hepatitidy C, akutní nebo chronické aktivní infekce hepatitidy B nebo jiné závažné chronické infekce vyžadující pokračující léčbu.

Hlavní kritéria pro zařazení do studie:

1. Pouze pro monoterapii MET Amplified kohorta: Amplifikace MET genu prospektivním screeningovým testem z periferní krve.
2. Histologicky a/nebo cytologicky potvrzený a radiograficky měřitelný KRAS divoký adenokarcinom tlustého střeva nebo konečníku, který je metastatický a/nebo neresekovatelný. Jedinci musí být léčeni fluoropyrimidinem (např. 5-fluorouracil nebo kapecitabin), oxaliplatinou, irinotekanem a bevacizumabem nebo musí mít takovou léčbu kontraindikaci. V případě monoterapie MET Amplified kohorta musí být navíc předtím léčena anti-EGFR terapií (buď panitumumab nebo cetuximab).
3. Alespoň jedno místo onemocnění, které je měřitelné podle kritérií RECIST (verze 1.1), které nebylo dříve ozářeno; pokud pacient předtím podstoupil ozařování cílové léze (lézí), musí existovat důkaz o progresi od ozařování.
4. Věk ≥ 18 let.
5. Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 nebo 1.
6. Předpokládaná délka života delší než 3 měsíce.
7. Sexuálně aktivní subjekty (muži a ženy) musí souhlasit s používáním lékařsky uznávaných bariérových metod antikoncepce (např. mužského nebo ženského kondomu) v průběhu studie a po dobu 4 měsíců po poslední dávce studovaného léku (léků), i když je perorální používají se i antikoncepce. Všechny subjekty s reprodukčním potenciálem musí souhlasit s použitím jak bariérové ​​metody, tak druhé metody antikoncepce v průběhu studie a po dobu 4 měsíců po poslední dávce studovaného léku (léků).
8. Ženy ve fertilním věku musí mít negativní těhotenský test do 7 dnů před první dávkou hodnocené léčby.
9. Je schopen porozumět požadavkům protokolu a dodržovat je a podepsal dokument informovaného souhlasu.
10. Přiměřená funkce orgánů a kostní dřeně, jak je definováno protokolem.

Hlavní kritéria vyloučení ze studie:

1. Cytotoxická chemoterapie (včetně výzkumné cytotoxické chemoterapie) nebo biologická činidla (např. cytokiny nebo protilátky) během 3 týdnů nebo nitrosomočoviny/mitomycin C během 6 týdnů před první dávkou studijní léčby.
2. Předchozí léčba inhibitorem kinázy s malou molekulou nebo hormonální terapií (včetně zkoumaných inhibitorů kinázy nebo hormonů) během 14 dnů nebo pěti poločasů sloučeniny nebo aktivních metabolitů, podle toho, co je delší, před první dávkou studijní léčby.
3. Pouze pro kohorty hledání kombinované dávky a expanze kombinace: Historie hypersenzitivních reakcí/anafylaxe připisovaných humanizovaným a/nebo chimérickým monoklonálním protilátkám nebo jiným podobným proteinům. Reakce z přecitlivělosti, které jasně souvisejí s cetuximabem, mohou být povoleny podle uvážení vedoucího PI.
4. Léčba radionuklidy, včetně léčby yttriem-90, do 6 týdnů od první dávky studované léčby.

5. Radiační terapie:

   A. do hrudní dutiny, břicha nebo pánve do 3 měsíců od první dávky hodnocené léčby nebo má pokračující komplikace nebo je bez úplného zotavení a zhojení z předchozí radiační terapie. na kostní metastázy do 14 dnů od první dávky studijní léčby c. na jakékoli jiné místo (místa) do 28 dnů od první dávky studijní léčby

6. Jakýkoli jiný typ zkoumané látky během 28 dnů před první dávkou studijní léčby.
7. Nebylo obnoveno na výchozí hodnotu nebo CTCAE ≤ stupeň 1 z toxicity v důsledku všech předchozích terapií kromě alopecie, neuropatie související s oxaliplatinou a dalších neklinicky významných nežádoucích účinků.
8. Přítomnost nebo známá anamnéza nádoru mozku/CNS nebo metastáz.
9. Mutace exonu 2 KRAS (kodony 12 nebo 13) detekovaná ve vzorku nádorové tkáně.
10. Současné závažné a/nebo nekontrolované zdravotní stavy, které mohou ohrozit účast ve studii, včetně zhoršené srdeční funkce nebo klinicky významného srdečního onemocnění.
11. Test protrombinového času (PT) nebo parciálního tromboplastinového času (PTT) ≥ 1,3 x laboratorní horní hranice normálu (ULN) během 7 dnů před první dávkou studijní léčby.
12. Souběžná léčba v terapeutických dávkách antikoagulancii, jako je warfarin nebo látky příbuzné warfarinu, heparin, trombin nebo inhibitory faktoru Xa nebo protidestičkové látky (např. klopidogrel). Jsou povoleny nízké dávky aspirinu (≤ 81 mg/den), nízké dávky warfarinu (≤ 1 mg/den) a profylaktické LMWH.
13. Chronická současná léčba silnými induktory CYP3A4 nebo inhibitory CYP3A4.

14. V minulosti jste zažili některou z následujících situací:

    1. klinicky významné gastrointestinální krvácení během 6 měsíců před první dávkou studijní léčby
    2. hemoptýza ≥ 0,5 čajové lžičky (2,5 ml) červené krve během 3 měsíců před první dávkou studijní léčby
    3. jakékoli další příznaky svědčící pro plicní krvácení během 3 měsíců před první dávkou studijní léčby
15. Radiografický důkaz kavitující plicní léze (lézí).
16. Nádor v kontaktu, napadající nebo obalující jakoukoli větší krevní cévu.
17. Důkaz endotracheálního nebo endobronchiálního nádoru.

18. Nekontrolované, významné interkurentní nebo nedávné onemocnění, včetně, ale bez omezení, následujících stavů:

    1. Kardiovaskulární poruchy včetně:

    i. Městnavé srdeční selhání (CHF): New York Heart Association (NYHA) třída III (střední) nebo třída IV (těžká) v době screeningu

ii. Souběžná nekontrolovaná hypertenze definovaná jako setrvalý TK > 140 mm Hg systolický nebo > 90 mm Hg diastolický navzdory optimální antihypertenzní léčbě během 7 dnů od první dávky studijní léčby

iii. Jakákoli anamnéza vrozeného syndromu dlouhého QT intervalu

iv. Cokoli z následujícího během 6 měsíců před první dávkou studijní léčby:

1. nestabilní angina pectoris
2. klinicky významné srdeční arytmie
3. mrtvice (včetně TIA nebo jiné ischemické příhody)
4. infarkt myokardu

5. tromboembolická příhoda vyžadující terapeutickou antikoagulaci

   Poznámka: Subjekty s žilním filtrem (např. filtrem vena cava) nejsou způsobilé pro tuto studii.

   b. Gastrointestinální poruchy, zejména ty spojené s vysokým rizikem perforace nebo tvorby píštěle, včetně:

   i. Cokoli z následujícího během 28 dnů před první dávkou studijní léčby

1. aktivní peptický vřed
2. aktivní zánětlivé onemocnění střev (včetně ulcerózní kolitidy a Crohnovy choroby), divertikulitida, cholecystitida, symptomatická cholangitida nebo apendicitida
3. malabsorpční syndrom

ii. Cokoli z následujícího během 6 měsíců před první dávkou studijní léčby:

1. břišní píštěl
2. gastrointestinální perforace
3. střevní obstrukce nebo obstrukce vývodu žaludku
4. intraabdominální absces

Poznámka: Úplné vymizení nitrobřišního abscesu musí být potvrzeno před zahájením léčby cabozantinibem, i když se absces objevil více než 6 měsíců před první dávkou studijní léčby.

C. Jiné poruchy spojené s vysokým rizikem tvorby píštěle nebo komplikací hojení ran, včetně umístění perkutánní endoskopické gastrostomie (PEG) během 3 měsíců před první dávkou studijní terapie.

d. Chronická pankreatitida v anamnéze.

E. Jiné klinicky významné poruchy, jako jsou:

i. aktivní infekce vyžadující IV antibiotikum během 28 dnů před první dávkou studijní léčby

ii. závažná nehojící se rána/vřed/zlomenina kosti během 28 dnů před první dávkou studijní léčby

iii. historie transplantace orgánů

iv. současná nekompenzovaná hypotyreóza nebo dysfunkce štítné žlázy

Poznámka: Pacienti s nově diagnostikovaným onemocněním štítné žlázy se mohou zúčastnit, pokud jsou stabilní na novém režimu alespoň 7 dní před první dávkou studijní léčby.

v. historie operace takto:

1. velký chirurgický zákrok do 3 měsíců od první dávky cabozantinibu, pokud se nevyskytly žádné komplikace hojení ran, nebo do 6 měsíců od první dávky cabozantinibu, pokud se vyskytly komplikace v ráně
2. menší chirurgický zákrok, včetně stomatologických výkonů, do 1 měsíce od první dávky cabozantinibu, pokud se nevyskytly žádné komplikace hojení ran, nebo do 3 měsíců od první dávky cabozantinibu, pokud se vyskytly komplikace v ráně

Úplné zhojení ran po předchozí operaci musí být navíc potvrzeno nejméně 28 dní před první dávkou cabozantinibu bez ohledu na dobu po operaci.

19. Intersticiální plicní onemocnění v anamnéze (např. pneumonitida nebo plicní fibróza) nebo známky intersticiálního plicního onemocnění na základním CT vyšetření hrudníku.

20. Nelze polykat tablety.

21. Opravený interval QT vypočítaný pomocí Fridericia vzorce (QTcF) > 500 ms během 28 dnů před zahájením léčby. Poznámka: Ve výchozím stavu (tj. screening), tři EKG, která mají být získána během 30 minut, ale s odstupem přibližně 2 minut (tj. triplikát). Pokud je průměr tří po sobě jdoucích výsledků pro QTcF ≤ 500 ms, subjekt v tomto ohledu splňuje způsobilost.

22. Těhotná nebo kojící.

23. Pouze pro kohorty Nalezení kombinované dávky a Rozšíření kombinace: Dříve zjištěná alergie nebo přecitlivělost na složky lékové formy studie nebo panitumumab.

24. Neschopnost nebo ochotu dodržovat protokol studie nebo plně spolupracovat se zkoušejícím nebo zmocněnou osobou.

25. Důkaz do 2 let od zahájení studijní léčby jiné malignity, která vyžadovala systémovou léčbu.

26. Známá anamnéza séropozitivity HIV, viru hepatitidy C, akutní nebo chronické aktivní infekce hepatitidy B nebo jiné závažné chronické infekce vyžadující pokračující léčbu.