Cabozantinib og Panitumumab til behandling af KRAS vildtype metastatisk kolorektal cancer (CaboMAb)

Inklusionskriterier for MET Amplifikationsscreeningstest:

1. Histologisk og/eller cytologisk bekræftet og radiografisk målbart KRAS vildtype adenokarcinom i tyktarmen eller rektum, som er metastatisk og/eller ikke-opererbart. Forsøgspersoner skal have været behandlet med en fluoropyrimidin (f.eks. 5-fluorouracil eller capecitabin), oxaliplatin, irinotecan og bevacizumab eller have kontraindikation for en sådan behandling.
2. Forudgående behandling med anti-EGFR-behandling (enten panitumumab eller cetuximab).
3. Mindst ét ​​sygdomssted, der kan måles ved RECIST (version 1.1) kriterier, som ikke tidligere er blevet bestrålet; hvis patienten tidligere har haft stråling til mållæsionen/-erne, skal der være tegn på progression siden strålingen.
4. Alder ≥ 18 år.
5. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus på 0, 1 eller 2.
6. Forventet levetid større end 3 måneder.
7. Er i stand til at forstå og overholde protokolkravene og har underskrevet det informerede samtykkedokument.
8. Tilstrækkelig organ- og marvfunktion som defineret nedenfor:

Absolut neutrofiltal ≥ 1.000/μl uden støtte til kolonistimulerende faktor

Blodplader ≥ 75.000/μl

Hæmoglobin ≥ 8 g/dL

AST/ALT ≤ 3 X øvre normalgrænse (ULN)

Total bilirubin ≤ 1,5 X øvre normalgrænse (ULN)

Serumalbumin ≥ 2,5 g/dL

Eksklusionskriterier for MET Amplifikationsscreeningstest:

1. Tilstedeværelse af eller kendt historie med hjerne-/CNS-tumor eller metastaser.
2. KRAS exon 2 (kodon 12 eller 13) mutation påvist i tumorvævsprøve.
3. Samtidige alvorlige og/eller ukontrollerede medicinske tilstande, som kan kompromittere deltagelse i undersøgelsen, herunder nedsat hjertefunktion eller klinisk signifikant hjertesygdom.
4. Samtidig behandling, i terapeutiske doser, med antikoagulantia, såsom warfarin eller warfarin-relaterede midler, heparin, trombin eller faktor Xa-hæmmere eller antiblodplademidler (f.eks. clopidogrel). Lavdosis aspirin (≤ 81 mg/dag), lavdosis warfarin (≤ 1 mg/dag) og profylaktisk LMWH er tilladt.

5. Har tidligere oplevet noget af følgende:

   1. klinisk signifikant gastrointestinal blødning inden for de sidste 6 måneder
   2. hæmoptyse af ≥ 0,5 teskefuld (2,5 ml) rødt blod inden for de sidste 3 måneder
   3. andre tegn på lungeblødning inden for de sidste 3 måneder
6. Radiografisk tegn på kaviterende lungelæsioner.
7. Tumor i kontakt med, invaderer eller omslutter større blodkar.
8. Bevis på endotracheal eller endobronchial tumor.

9. Ukontrolleret, betydelig sammenfaldende eller nylig sygdom, herunder, men ikke begrænset til, følgende tilstande:

   1. Kardiovaskulære lidelser, herunder:

   jeg. Kongestiv hjerteinsufficiens (CHF): New York Heart Association (NYHA) klasse III (moderat) eller klasse IV (alvorlig) på screeningstidspunktet

ii. Enhver historie med medfødt lang QT-syndrom

iii. Enhver af følgende inden for de seneste 6 måneder:

1. ustabil angina pectoris
2. klinisk signifikante hjertearytmier
3. slagtilfælde (herunder TIA eller anden iskæmisk hændelse)
4. myokardieinfarkt

5. tromboembolisk hændelse, der kræver terapeutisk antikoagulering Bemærk: Personer med et venefilter (f.eks. vena cava-filter) er ikke kvalificerede til denne undersøgelse.

   b. Gastrointestinale lidelser, især dem, der er forbundet med en høj risiko for perforering eller fisteldannelse, herunder: i. Enhver af følgende inden for de seneste 28 dage:

1. aktiv mavesår
2. aktiv inflammatorisk tarmsygdom (herunder colitis ulcerosa og Crohns sygdom), diverticulitis, kolecystitis, symptomatisk kolangitis eller blindtarmsbetændelse
3. malabsorptionssyndrom

ii. Enhver af følgende inden for de seneste 6 måneder:

1. abdominal fistel
2. mave-tarm perforation
3. tarmobstruktion eller maveudløbsobstruktion
4. intra-abdominal byld

Bemærk: Fuldstændig opløsning af en intraabdominal byld skal bekræftes forud, selvom bylden opstod for mere end 6 måneder siden.

c. Andre lidelser forbundet med en høj risiko for fisteldannelse eller sårhelingskomplikationer, inklusive perkutan endoskopisk gastrostomi (PEG) rørplacering inden for de sidste 3 måneder.

d. Historie om kronisk pancreatitis.

10. Ude af stand til at sluge tabletter.

11. Beviser inden for de sidste 2 år for en anden malignitet, som krævede systemisk behandling.

12. Kendt historie med HIV-seropositivitet, hepatitis C-virus, akut eller kronisk aktiv hepatitis B-infektion eller anden alvorlig kronisk infektion, der kræver løbende behandling.

Inklusionskriterier for hovedundersøgelsen:

1. Kun for monoterapi MET Amplified-kohorten: MET-genamplifikation ved prospektiv screeningsassay fra perifert blod.
2. Histologisk og/eller cytologisk bekræftet og radiografisk målbart KRAS vildtype adenokarcinom i tyktarmen eller rektum, som er metastatisk og/eller ikke-opererbart. Forsøgspersoner skal have været behandlet med en fluoropyrimidin (f.eks. 5-fluorouracil eller capecitabin), oxaliplatin, irinotecan og bevacizumab eller have kontraindikation for en sådan behandling. Derudover skal MET Amplified kohorten i monoterapi have modtaget forudgående behandling med anti-EGFR-behandling (enten panitumumab eller cetuximab).
3. Mindst ét ​​sygdomssted, der kan måles ved RECIST (version 1.1) kriterier, som ikke tidligere er blevet bestrålet; hvis patienten tidligere har haft stråling til mållæsionen/-erne, skal der være tegn på progression siden strålingen.
4. Alder ≥ 18 år.
5. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus på 0 eller 1.
6. Forventet levetid større end 3 måneder.
7. Seksuelt aktive forsøgspersoner (mænd og kvinder) skal acceptere at bruge medicinsk accepterede barrierepræventionsmetoder (f.eks. mandligt eller kvindeligt kondom) i løbet af undersøgelsen og i 4 måneder efter den sidste dosis af undersøgelseslægemidlet, selv hvis det er oralt. præventionsmidler bruges også. Alle forsøgspersoner med reproduktionspotentiale skal acceptere at bruge både en barrieremetode og en anden præventionsmetode i løbet af undersøgelsen og i 4 måneder efter den sidste dosis af undersøgelseslægemidlet.
8. Kvinder i den fødedygtige alder skal have en negativ graviditetstest inden for 7 dage før den første dosis af undersøgelsesbehandlingen.
9. Er i stand til at forstå og overholde protokolkravene og har underskrevet det informerede samtykkedokument.
10. Tilstrækkelig organ- og marvfunktion som defineret af protokol.

Udelukkelseskriterier for hovedundersøgelsen:

1. Cytotoksisk kemoterapi (herunder cytotoksisk kemoterapi til undersøgelse) eller biologiske midler (f.eks. cytokiner eller antistoffer) inden for 3 uger, eller nitrosoureas/mitomycin C inden for 6 uger før den første dosis af undersøgelsesbehandlingen.
2. Forudgående behandling med en lille molekyle kinasehæmmer eller en hormonbehandling (herunder undersøgelse kinase hæmmere eller hormoner) inden for 14 dage eller fem halveringstider af forbindelsen eller aktive metabolitter, alt efter hvad der er længst, før den første dosis af undersøgelsesbehandlingen.
3. Kun for kombinationsdosisfinding og kombinationsudvidelseskohorter: Anamnese med overfølsomhedsreaktioner/anafylaksi tilskrevet humaniserede og/eller kimære monoklonale antistoffer eller andre sådanne proteiner. Overfølsomhedsreaktioner, der tydeligt er relateret til cetuximab, kan tillades efter Lead PI's skøn.
4. Radionuklidbehandling, inklusive yttrium-90-behandling, inden for 6 uger efter den første dosis af undersøgelsesbehandlingen.

5. Strålebehandling:

   en. til thoraxhulen, maven eller bækkenet inden for 3 måneder efter den første dosis af undersøgelsesbehandlingen eller har igangværende komplikationer eller er uden fuldstændig bedring og heling fra tidligere strålebehandling. til knoglemetastaser inden for 14 dage efter den første dosis af undersøgelsesbehandlingen c. til ethvert andet sted inden for 28 dage efter den første dosis af undersøgelsesbehandlingen

6. Enhver anden type forsøgsmiddel inden for 28 dage før den første dosis af undersøgelsesbehandlingen.
7. Ikke genvundet til baseline eller CTCAE ≤ Grad 1 fra toksicitet på grund af alle tidligere behandlinger undtagen alopeci, oxaliplatin-relateret neuropati og andre ikke-klinisk signifikante bivirkninger.
8. Tilstedeværelse af eller kendt historie med hjerne-/CNS-tumor eller metastaser.
9. KRAS exon 2 (kodon 12 eller 13) mutation påvist i tumorvævsprøve.
10. Samtidige alvorlige og/eller ukontrollerede medicinske tilstande, som kan kompromittere deltagelse i undersøgelsen, herunder nedsat hjertefunktion eller klinisk signifikant hjertesygdom.
11. Protrombintid (PT) eller partiel tromboplastintid (PTT) test ≥ 1,3 x laboratoriets øvre normalgrænse (ULN) inden for 7 dage før den første dosis af undersøgelsesbehandlingen.
12. Samtidig behandling, i terapeutiske doser, med antikoagulantia, såsom warfarin eller warfarin-relaterede midler, heparin, trombin eller faktor Xa-hæmmere eller antiblodplademidler (f.eks. clopidogrel). Lavdosis aspirin (≤ 81 mg/dag), lavdosis warfarin (≤ 1 mg/dag) og profylaktisk LMWH er tilladt.
13. Kronisk samtidig behandling af stærke CYP3A4-inducere eller CYP3A4-hæmmere.

14. Har tidligere oplevet noget af følgende:

    1. klinisk signifikant gastrointestinal blødning inden for 6 måneder før den første dosis af undersøgelsesbehandlingen
    2. hæmoptyse på ≥ 0,5 teskefuld (2,5 ml) rødt blod inden for 3 måneder før den første dosis af undersøgelsesbehandlingen
    3. andre tegn, der tyder på lungeblødning inden for 3 måneder før den første dosis af undersøgelsesbehandlingen
15. Radiografisk tegn på kaviterende lungelæsioner.
16. Tumor i kontakt med, invaderer eller omslutter større blodkar.
17. Bevis på endotracheal eller endobronchial tumor.

18. Ukontrolleret, betydelig sammenfaldende eller nylig sygdom, herunder, men ikke begrænset til, følgende tilstande:

    1. Kardiovaskulære lidelser, herunder:

    jeg. Kongestiv hjerteinsufficiens (CHF): New York Heart Association (NYHA) klasse III (moderat) eller klasse IV (alvorlig) på screeningstidspunktet

ii. Samtidig ukontrolleret hypertension defineret som vedvarende BP > 140 mm Hg systolisk eller > 90 mm Hg diastolisk trods optimal antihypertensiv behandling inden for 7 dage efter den første dosis af undersøgelsesbehandlingen

iii. Enhver historie med medfødt lang QT-syndrom

iv. Enhver af følgende inden for 6 måneder før den første dosis af undersøgelsesbehandlingen:

1. ustabil angina pectoris
2. klinisk signifikante hjertearytmier
3. slagtilfælde (herunder TIA eller anden iskæmisk hændelse)
4. myokardieinfarkt

5. tromboembolisk hændelse, der kræver terapeutisk antikoagulering

   Bemærk: Personer med et venefilter (f.eks. vena cava-filter) er ikke kvalificerede til denne undersøgelse.

   b. Gastrointestinale lidelser, især dem, der er forbundet med en høj risiko for perforering eller fisteldannelse, herunder:

   jeg. Enhver af følgende inden for 28 dage før den første dosis af undersøgelsesbehandlingen

1. aktiv mavesår
2. aktiv inflammatorisk tarmsygdom (herunder colitis ulcerosa og Crohns sygdom), diverticulitis, kolecystitis, symptomatisk kolangitis eller blindtarmsbetændelse
3. malabsorptionssyndrom

ii. Enhver af følgende inden for 6 måneder før den første dosis af undersøgelsesbehandlingen:

1. abdominal fistel
2. mave-tarm perforation
3. tarmobstruktion eller maveudløbsobstruktion
4. intra-abdominal byld

Bemærk: Fuldstændig opløsning af en intraabdominal byld skal bekræftes før påbegyndelse af behandling med cabozantinib, selvom bylden opstod mere end 6 måneder før den første dosis af undersøgelsesbehandlingen.

c. Andre lidelser forbundet med en høj risiko for fisteldannelse eller sårhelingskomplikationer, inklusive perkutan endoskopisk gastrostomi (PEG) rørplacering inden for 3 måneder før den første dosis af undersøgelsesterapi.

d. Historie om kronisk pancreatitis.

e. Andre klinisk signifikante lidelser såsom:

jeg. aktiv infektion, der kræver IV-antibiotikum inden for 28 dage før den første dosis af undersøgelsesbehandlingen

ii. alvorligt ikke-helende sår/ulcus/knoglebrud inden for 28 dage før den første dosis af undersøgelsesbehandlingen

iii. historie med organtransplantation

iv. samtidig ukompenseret hypothyroidisme eller skjoldbruskkirteldysfunktion

Bemærk: Patienter med nydiagnosticerede skjoldbruskkirteltilstande kan deltage, hvis de er stabile på et nyt regime i mindst 7 dage før den første dosis af undersøgelsesbehandlingen.

v. operationshistorie som følger:

1. større operation inden for 3 måneder efter den første dosis af cabozantinib, hvis der ikke var nogen sårhelingskomplikationer eller inden for 6 måneder efter den første dosis af cabozantinib, hvis der var sårkomplikationer
2. mindre operation, inklusive tandoperationer, inden for 1 måned efter den første dosis af cabozantinib, hvis der ikke var nogen sårhelingskomplikationer eller inden for 3 måneder efter den første dosis af cabozantinib, hvis der var sårkomplikationer

Derudover skal fuldstændig sårheling fra tidligere operation bekræftes mindst 28 dage før den første dosis af cabozantinib, uanset tidspunktet fra operationen.

19. Anamnese med interstitiel lungesygdom (f.eks. pneumonitis eller lungefibrose) eller tegn på interstitiel lungesygdom ved baseline CT-scanning af brystet.

20. Kan ikke sluge tabletter.

21. Korrigeret QT-interval beregnet ved Fridericia-formlen (QTcF) > 500 ms inden for 28 dage før behandlingsstart. Bemærk: Ved baseline (dvs. screening), tre EKG'er, der skal tages inden for 30 minutter, men med ca. 2 minutters mellemrum (dvs. tredobbelt). Hvis gennemsnittet af de tre på hinanden følgende resultater for QTcF er ≤ 500 ms, opfylder emnet berettigelse i denne henseende.

22. Gravid eller ammende.

23. Kun for kombinationsdosisfinding og kombinationsudvidelseskohorter: Tidligere identificeret allergi eller overfølsomhed over for komponenter i undersøgelsesbehandlingsformuleringen eller panitumumab.

24. Ude af stand til eller villige til at overholde undersøgelsesprotokollen eller samarbejde fuldt ud med investigatoren eller den udpegede.

25. Bevis inden for 2 år efter påbegyndelse af studiebehandlingen for en anden malignitet, som krævede systemisk behandling.

26. Kendt historie med HIV-seropositivitet, hepatitis C-virus, akut eller kronisk aktiv hepatitis B-infektion eller anden alvorlig kronisk infektion, der kræver løbende behandling.