줄기 세포를 이용한 조기 난소 부전의 회춘 (ROSE-1)

조기 난소 부전(POI)은 이전에 조기 난소 부전(POF)으로 불렸으며 40세 이전에 발생하는 성선자극호르몬 난소 부전으로 정의됩니다(1). 이는 놀랍게도 흔하며 40세 미만 여성의 약 1%에 영향을 미칩니다(2, 3). 발병률은 원발성 무월경 여성에서 10~28%, 이차성 무월경 여성에서 4~18%입니다(2). 임상 징후에는 무월경, 비정상적으로 높은 수준의 황체형성(LH) 및 난포 자극 호르몬(FSH) 및 낮은 수준의 항뮬러관 호르몬(AMH)이 포함됩니다. 대부분의 경우 POI의 원인은 알려져 있지 않습니다. 면역 장애, 환경 독소 및 의원성 손상과 같은 유전적 조건의 조합으로 인해 발생할 수 있습니다(2, 3). 대부분의 POI 환자는 일반적으로 원인을 확인할 수 없기 때문에 특발성 조기 난소 기능 부전이 있는 것으로 간주됩니다(3). POI는 알츠하이머병, 심혈관 및 면역계 질환, 대사 증후군, 골다공증, 당뇨병 및 생식기 암을 포함한 다른 질환의 발병률 증가와 관련이 있는 것으로 나타났습니다. POI는 2차 난포의 손실, 난포 생성 정지, 에스트로겐 생산 감소 및 불임이 특징입니다(3). 난소 부전의 기전은 가속된 난포 폐쇄증일 가능성이 높지만 상세한 병인은 아직 완전히 이해되지 않았습니다(2).

40세 미만 여성의 경우 POI 진단을 위해 최소 2개의 폐경기 FSH 수치(≥40 IU/L)가 충분합니다. POI 진단을 위해 무월경이 반드시 필요한 것은 아닙니다. 과소월경 또는 낮은 난소 보유력과 높은 FSH(전환성 난소 부전(TOI)로 지칭됨), 또는 40 IU/리터를 초과하는 FSH 수준과 함께 최소 4개월 무월경이 있는 피험자가 이 범주에 포함됩니다. 자발적 월경 주기는 때때로 POI 진단 후에도 볼 수 있습니다. 정상 핵형을 가진 환자에서 일시적이긴 하지만 정상 난소 기능의 재개는 환자의 10~20%에서 기록되었습니다. 따라서 생식력의 자발적인 재개가 가능합니다(1).

POI 환자의 생식력 회복에 효과적인 것으로 입증된 치료적 개입은 없습니다. 현재 난자 기증은 POI(2, 3)가 있는 여성의 임신을 확립하는 유일한 신뢰할 수 있는 방법입니다. 이 접근 방식이 가능하더라도 결과로 생성되는 자녀는 수혜자 어머니와 유전적으로 관련이 없습니다. 게다가 난자 기증은 많은 부부에게 윤리적으로 받아들여지지 않습니다. POI가 있는 환자의 난소 자극에 대한 다양한 시도는 일반적으로 반응이 좋지 않기 때문에 성공하지 못합니다. 따라서 POI의 진단은 이러한 환자들에게 큰 신체적, 정신적 고통을 초래할 수 있습니다. 따라서 POI 치료를 위한 새롭고 효과적인 접근법을 개발할 필요가 있습니다.

일생 동안 난모세포 폐쇄증의 생리학적 수준이 진행됩니다. 증가된 생식 세포 파괴율과 결합된 감소된 생식 세포 자질은 POI를 설명할 수 있습니다(1). 난소가 정적인 난소 예비력을 가지고 있다는 현재의 개념은 생식 세포 역학과 완전히 상충됩니다. 현재 연구는 난소가 성인이 될 때까지 계속해서 새로운 생식 세포를 생산한다는 개념을 뒷받침하지만, 이것이 인간에게 발생하는지 여부는 보편적으로 받아들여지지 않습니다. 최근 연구에 따르면 감소된 난소 예비력은 생식 세포의 결함이 아니라 니치의 노화의 결과입니다(4-6). 항뮬러관 호르몬은 인간의 난소 보존에 대한 신뢰할 수 있는 바이오마커로 사용되어 왔으며 순환하는 AMH 수치는 다음과 같이 나이에 따라 변합니다.

20-25: 1.23-11.51 ng/mL 26-30: 1.03-11.10 ng/mL 31-35: 0.66-8.75 ng/mL 36-40: 0.42-8.34 ng/mL 41-46: 0.26-5.81 ng/mL 47-54:

최근 연구에 따르면 줄기 세포 요법은 생식 기능 장애를 비롯한 다양한 질병의 치료에 가능성이 있다고 합니다. Ghadami et al(2012)의 조지아 오거스타 대학 연구실의 최근 조사에서 BMSC 처리된 동물은 난소 기능을 재개했습니다(9). Lui et al(2014)의 또 다른 조사에서, 시험관 내에서 BMSC가 과립막 세포로 이동했을 때 시스플라틴에 의해 유도된 과립막 세포 아폽토시스가 감소했습니다. 이 연구에서 화학 요법으로 유도된 POI 쥐에게 BMSC를 주사했습니다. BMSCs 처리 그룹의 antral follicle count와 estradiol 수치는 처리되지 않은 POI 그룹과 비교하여 30일 후에 증가했습니다(10). 이집트의 최근 임상 시험에서 Edessy 등(2014)은 POI가 있는 여성의 자가 간엽 골수 줄기 세포 이식의 치료 가능성을 평가했습니다. POI가 있는 10명의 환자를 선택하고 그들의 난소에 복강경 검사 시 자가 BMSC를 주입했습니다. 그 결과 3개월 후 1건의 월경 재개가 나타났습니다. 2예는 위축된 자궁내막을 가진 후 초점 분비 변화를 보였다(11). 이러한 결과에 따르면 BMSC는 호르몬 및 난포 발달 능력 모두에서 조기에 실패한 난소를 소생시키는 능력이 있는 것으로 보입니다.

또한 이번 임상시험에서는 미국 조지아주 오거스타대학교에서 현재까지(2017년 8월 10일) 2건의 사례를 성공적으로 개시했다. 두 환자 모두 보고된 부작용이나 합병증 없이 절차를 매우 잘 견뎌냈습니다. 우리의 첫 번째 환자는 줄기 세포 주사 후 6개월 후에 월경을 재개했고 그녀는 혈청 FSH 수치 감소와 혈청 에스트라디올 수치 증가를 입증했습니다(시술 전 감지할 수 없는 수치뿐만 아니라 1주, 1개월 및 3개월 시점 평가에서 6개월 시점에서 96pg/ml(지금까지 사용 가능한 최신 데이터). 그녀는 또한 일과성 열감 빈도 및 중증도 감소, 질 건조 감소 및 수면 패턴 개선을 포함하여 폐경 후 증상의 개선을 보고했습니다. 2차 환자는 2018년 2월 21일에 시술 후 추적 관찰 기간을 마치게 됩니다.

줄기 세포 치료는 다양한 질병 과정에서 유익하고 효과적인 것으로 나타났습니다. 줄기 세포 치료의 안전성은 여러 임상 시험에서 평가되었습니다. 조기 난소 부전증에 대한 자가 중간엽 줄기세포 요법은 새로운 접근법이지만, 이러한 줄기세포 요법의 안전성과 성공은 이식편대숙주병, 급성 심근경색증, 급성 호흡 곤란 증후군(ARDS)을 비롯한 많은 다른 질병 과정에서 입증되었습니다. 그리고 다른 많은 질병들(12-14). 줄기 세포 기반 요법의 위험과 안전성을 추가로 평가하기 위해 추가로 진행 중인 시험(파일럿 -3상)이 있습니다(15-17). 이 중재 파일럿 임상 연구는 참가자의 스테로이드 생성, 모낭 생성, 월경 및 생식력을 회복하기 위한 줄기 세포 요법의 사용을 조사할 것입니다.