Verjüngung vorzeitiger Ovarialinsuffizienz mit Stammzellen (ROSE-1)

Vorzeitige Ovarialinsuffizienz (POI), früher als vorzeitige Ovarialinsuffizienz (POF) bezeichnet, ist definiert als hypergonadotrope Ovarialinsuffizienz, die vor dem 40. Lebensjahr auftritt (1). Es ist überraschend häufig und betrifft etwa 1 % der Frauen unter 40 Jahren (2, 3). Die Inzidenz beträgt 10–28 % bei Frauen mit primärer Amenorrhoe und 4–18 % bei Frauen mit sekundärer Amenorrhoe (2). Zu den klinischen Manifestationen gehören Amenorrhoe und ungewöhnlich hohe Konzentrationen von luteinisierendem (LH) und follikelstimulierendem Hormon (FSH) sowie niedrige Konzentrationen von Anti-Müller-Hormon (AMH). Die Ätiologie von POI ist in den meisten Fällen unbekannt. Sie kann durch eine Kombination von Erbkrankheiten wie Immunerkrankungen, Umweltgiften und iatrogenen Verletzungen verursacht werden (2, 3). Die Mehrheit der Patientinnen mit POI wird als idiopathische vorzeitige Ovarialinsuffizienz angesehen, da in der Regel keine Ursache identifiziert werden kann (3). Es wurde gezeigt, dass POI mit einer erhöhten Inzidenz anderer Erkrankungen verbunden ist, darunter Alzheimer, Herz-Kreislauf- und Immunsystemerkrankungen, metabolisches Syndrom, Osteoporose, Diabetes und Krebs der Fortpflanzungsorgane. POI ist gekennzeichnet durch den Verlust von Sekundärfollikeln, angehaltene Follikulogenese, verminderte Östrogenproduktion und Unfruchtbarkeit (3). Der Mechanismus der Ovarialinsuffizienz ist höchstwahrscheinlich eine beschleunigte follikuläre Atresie, aber die genaue Pathogenese ist noch nicht vollständig geklärt (2).

Bei Frauen unter 40 Jahren reichen mindestens zwei menopausale FSH-Werte (≥ 40 IE/l) für die Diagnose von POI aus. Eine Amenorrhö ist für die Diagnose von POI nicht zwingend erforderlich. Patienten mit Oligomenorrhoe oder niedriger ovarieller Reserve und erhöhtem FSH, bezeichnet als vorübergehende Ovarialinsuffizienz (TOI), oder Amenorrhoe seit mindestens 4 Monaten zusammen mit FSH-Werten über 40 IE/Liter, und sind in dieser Kategorie enthalten. Spontane Menstruationszyklen können manchmal auch nach der Diagnose von POI beobachtet werden. Die Wiederaufnahme einer normalen Ovarialfunktion, wenn auch vorübergehend, bei Patientinnen mit normalen Karyotypen wurde bei 10 bis 20 % der Patientinnen dokumentiert; somit ist eine spontane Wiederaufnahme der Fertilität möglich (1).

Keine therapeutische Intervention hat sich bei der Wiederherstellung der Fertilität bei Patienten mit POI als wirksam erwiesen. Derzeit bleibt die Eizellspende die einzig zuverlässige Methode, um bei Frauen mit POI eine Schwangerschaft festzustellen (2, 3). Obwohl dieser Ansatz erreichbar ist, werden die resultierenden Kinder nicht genetisch mit der Empfängermutter verwandt sein. Darüber hinaus ist die Eizellspende für viele Paare ethisch nicht vertretbar. Verschiedene Versuche zur ovariellen Stimulation von Patientinnen mit POI sind in der Regel erfolglos, da sie schlechte Ansprecher sind. Daher kann die Diagnose POI bei diesen Patienten zu großem körperlichen und seelischen Leiden führen. Daher besteht ein dringender Bedarf, neue effektive Ansätze für die Behandlung von POI zu entwickeln.

Während des ganzen Lebens gibt es ein anhaltendes physiologisches Ausmaß an Oozytenatresie. Eine verringerte Keimzellausstattung in Kombination mit einer erhöhten Rate der Keimzellzerstörung kann POI erklären (1). Das derzeitige Konzept, dass der Eierstock eine statische Eierstockreserve hat, steht völlig im Widerspruch zur Keimzelldynamik. Die aktuelle Forschung stützt das Konzept, dass der Eierstock bis ins Erwachsenenleben hinein weiterhin neue Keimzellen produziert, ob dies jedoch beim Menschen vorkommt, ist nicht allgemein anerkannt. Jüngste Forschungsergebnisse deuten darauf hin, dass die verminderte ovarielle Reserve eher auf die Alterung der Nische als auf einen Defekt in den Keimzellen zurückzuführen ist (4-6). Das Anti-Müller-Hormon wurde als zuverlässiger Biomarker für die ovarielle Reserve beim Menschen verwendet, und die zirkulierenden AMH-Spiegel ändern sich mit dem Alter wie folgt:

20-25: 1.23-11.51 ng/ml 26-30: 1,03-11,10 ng/ml 31-35: 0,66-8,75 ng/ml 36-40: 0,42-8,34 ng/ml 41-46: 0,26-5,81 ng/ml 47-54:

Jüngste Studien deuten darauf hin, dass die Stammzelltherapie bei der Behandlung einer Vielzahl von Krankheiten, einschließlich reproduktiver Dysfunktionen, vielversprechend ist. In einer kürzlich durchgeführten Untersuchung von Ghadami et al. (2012) in unserem Labor an der Augusta University in Georgia nahmen mit BMSC behandelte Tiere die Eierstockfunktion wieder auf (9). In einer anderen Untersuchung von Lui et al. (2014) wurde die durch Cisplatin induzierte Apoptose von Granulosazellen reduziert, wenn BMSCs in vitro in Granulosazellen migriert wurden. In dieser Studie wurden Chemotherapie-induzierten POI-Ratten BMSCs injiziert. Die Antrumfollikelzahl und die Östradiolspiegel der BMSCs-Behandlungsgruppe stiegen nach 30 Tagen im Vergleich zur unbehandelten POI-Gruppe (10). In einer kürzlich in Ägypten durchgeführten klinischen Studie bewerteten Edessy et al. (2014) das therapeutische Potenzial einer autologen mesenchymalen Knochenmarkstammzelltransplantation bei Frauen mit POI. Zehn Patientinnen mit POI wurden ausgewählt und ihren Eierstöcken wurde zum Zeitpunkt der Laparoskopie autologes BMSC injiziert. Die Ergebnisse zeigten das Wiedereinsetzen der Menstruation in einem Fall nach 3 Monaten; zwei Fälle zeigten fokale sekretorische Veränderungen nach atrophischem Endometrium (11). Nach diesen Ergebnissen scheinen BMSC die Fähigkeit zu haben, vorzeitig ausgefallene Eierstöcke sowohl in ihrer hormonellen als auch in ihrer follikulären Entwicklungsfähigkeit wiederzubeleben.

Darüber hinaus haben wir in dieser klinischen Studie an der Augusta University, Georgia, USA, bisher zwei Fälle erfolgreich initiiert (10.08.2017). Beide Patienten haben das Verfahren sehr gut vertragen, ohne berichtete Nebenwirkungen oder Komplikationen. Unsere erste Patientin setzte die Menstruation 6 Monate nach der Stammzelleninjektion wieder ein und sie zeigte sinkende Serum-FSH-Spiegel und steigende Serum-Estradiol-Spiegel (von nicht nachweisbaren Spiegeln vor dem Eingriff sowie zu den Zeitpunkten von einer Woche, einem Monat und 3 Monaten). 96 pg/ml zum Zeitpunkt von 6 Monaten (neueste bisher verfügbare Daten). Sie berichtete auch über eine Verbesserung ihrer postmenopausalen Symptome, einschließlich einer Abnahme der Häufigkeit und Schwere von Hitzewallungen, einer verringerten vaginalen Trockenheit und eines verbesserten Schlafmusters. Der zweite Patient wird am 21.02.2018 mit der Nachsorgephase nach dem Eingriff fertig sein.

Die Stammzelltherapie hat sich bei verschiedenen Krankheitsprozessen als vorteilhaft und wirksam erwiesen. Die Sicherheit der Stammzelltherapie wurde in mehreren klinischen Studien bewertet. Obwohl die autologe mesenchymale Stammzelltherapie bei vorzeitiger Ovarialinsuffizienz ein neuer Ansatz ist, wurde die Sicherheit und der Erfolg einer solchen Stammzelltherapie bei vielen anderen Krankheitsprozessen nachgewiesen, darunter Graft-versus-Host-Krankheit, akuter Myokardinfarkt, akutes Atemnotsyndrom (ARDS). und viele andere Krankheiten (12-14). Es gibt weitere laufende Studien (Pilot – Phase III), um das Risiko und die Sicherheit von Therapien auf Stammzellenbasis weiter zu bewerten (15-17). Diese interventionelle klinische Pilotstudie wird den Einsatz einer Stammzellentherapie zur Wiederherstellung der Steroidogenese, Follikulogenese, Menstruation und Fruchtbarkeit bei Teilnehmern untersuchen.