Verjonging van voortijdig ovarieel falen met stamcellen (ROSE-1)

Voortijdige ovariuminsufficiëntie (POI), voorheen prematuur ovariumfalen (POF) genoemd, wordt gedefinieerd als hypergonadotrope ovariuminsufficiëntie die optreedt vóór de leeftijd van 40 jaar (1). Het komt verrassend vaak voor en treft ongeveer 1% van de vrouwen onder de 40 jaar (2, 3). De incidentie is 10% tot 28% bij vrouwen met primaire amenorroe en 4% tot 18% bij vrouwen met secundaire amenorroe (2). De klinische verschijnselen omvatten amenorroe en abnormaal hoge niveaus van luteïniserend (LH) en follikelstimulerend hormoon (FSH) en lage niveaus van antimuleriaans hormoon (AMH). De etiologie van POI is in de meeste gevallen onbekend. Het kan worden veroorzaakt door een combinatie van erfelijke aandoeningen zoals immuunstoornissen, milieutoxines en iatrogeen letsel (2, 3). Van de meerderheid van de patiënten met POI wordt aangenomen dat ze idiopathische premature ovariële insufficiëntie hebben, omdat meestal geen oorzaak kan worden vastgesteld (3). Er is aangetoond dat POI verband houdt met een verhoogde incidentie van andere aandoeningen, waaronder de ziekte van Alzheimer, hart- en vaatziekten en ziekten van het immuunsysteem, metabool syndroom, osteoporose, diabetes en kanker van de voortplantingsorganen. POI wordt gekenmerkt door verlies van secundaire follikels, gestopte folliculogenese, verminderde oestrogeenproductie en onvruchtbaarheid (3). Het mechanisme van ovariële insufficiëntie is hoogstwaarschijnlijk versnelde folliculaire atresie, maar gedetailleerde pathogenese moet nog volledig worden begrepen (2).

Bij vrouwen jonger dan 40 jaar zijn ten minste twee FSH-waarden in de menopauze (≥ 40 IE/L) voldoende voor de diagnose van POI. Het is niet essentieel om amenorroe te hebben voor de diagnose van POI. Proefpersonen met oligomenorroe of een lage ovariële reserve en verhoogd FSH, ook wel transitionele ovariële insufficiëntie (TOI) genoemd, of ten minste 4 maanden amenorroe samen met FSH-spiegels van meer dan 40 IE/liter, vallen onder deze categorie. Spontane menstruatiecycli kunnen soms ook worden gezien na de diagnose van POI. Hervatting van de normale ovariële functie, zij het tijdelijk, bij patiënten met normale karyotypes is gedocumenteerd bij 10 tot 20% van de patiënten; dus spontane hervatting van de vruchtbaarheid is mogelijk (1).

Geen enkele therapeutische interventie is effectief gebleken bij het herstellen van de vruchtbaarheid bij patiënten met POI. Momenteel blijft eiceldonatie de enige betrouwbare methode om een ​​zwangerschap vast te stellen bij vrouwen met POI (2, 3). Hoewel deze benadering haalbaar is, zullen de resulterende kinderen niet genetisch verwant zijn aan de ontvangende moeder. Bovendien is eiceldonatie voor veel paren ethisch niet aanvaardbaar. Verschillende pogingen tot ovariële stimulatie van patiënten met POI zijn meestal niet succesvol omdat ze slecht reageren. Daarom kan de diagnose POI bij deze patiënten veel lichamelijk en geestelijk leed veroorzaken. Er is dus een cruciale behoefte aan het ontwikkelen van nieuwe effectieve benaderingen voor de behandeling van POI.

Gedurende het hele leven is er een voortdurend fysiologisch niveau van atresie van eicellen. Een verminderde hoeveelheid kiemcellen in combinatie met een verhoogde mate van vernietiging van kiemcellen kan POI verklaren (1). Het huidige idee dat de eierstok een statische ovariële reserve heeft, staat volledig haaks op de kiemceldynamiek. Huidig ​​​​onderzoek ondersteunt het concept dat de eierstok nieuwe geslachtscellen blijft produceren tot in het volwassen leven, maar of dit bij mensen gebeurt, is niet universeel geaccepteerd. Recent onderzoek suggereert dat verminderde ovariële reserve eerder het gevolg is van veroudering van de nis dan van een defect in de geslachtscellen (4-6). Anti-mulleriaans hormoon is gebruikt als een betrouwbare biomarker voor ovariële reserve bij mensen en de circulerende AMH-spiegels veranderen als volgt met de leeftijd:

20-25: 1.23-11.51 ng/ml 26-30: 1,03-11,10 ng/ml 31-35: 0,66-8,75 ng/ml 36-40: 0,42-8,34 ng/ml 41-46: 0,26-5,81 ng/ml 47-54:

Recente studies suggereren dat stamceltherapie veelbelovend is bij de behandeling van verschillende ziekten, waaronder reproductieve disfunctie. In een recent onderzoek door Ghadami et al (2012) in ons laboratorium aan de Augusta University in Georgia, hervatten met BMSC behandelde dieren de eierstokfunctie (9). In een ander onderzoek door Lui et al (2014) werd granulosacelapoptose geïnduceerd door cisplatine verminderd wanneer BMSC's in vitro naar granulosacellen werden gemigreerd. In deze studie werden door chemotherapie geïnduceerde POI-ratten geïnjecteerd met BMSC's. Het aantal antrale follikels en de oestradiolspiegels van de BMSC-behandelingsgroep namen toe na 30 dagen, vergeleken met de onbehandelde POI-groep (10). In een recent klinisch onderzoek in Egypte evalueerden Edessy et al (2014) het therapeutisch potentieel van autologe mesenchymale beenmergstamceltransplantatie bij vrouwen met POI. Tien patiënten met POI werden geselecteerd en hun eierstokken werden geïnjecteerd met autologe BMSC op het moment van laparoscopie. De resultaten onthulden hervatting van de menstruatie in één geval na 3 maanden; twee gevallen vertoonden focale secretoire veranderingen na atrofisch endometrium (11). Volgens deze resultaten lijkt BMSC het vermogen te hebben om voortijdig mislukte eierstokken nieuw leven in te blazen, zowel wat betreft hun hormonale als folliculaire ontwikkelingsmogelijkheden.

Bovendien hebben we in deze klinische proef, terwijl we aan de Augusta University, Georgia, VS, tot nu toe twee gevallen met succes hebben gestart (8/10/2017). Beide patiënten hebben de procedure zeer goed verdragen zonder gemelde bijwerkingen of complicaties. Onze eerste patiënt hervatte de menstruatie na 6 maanden na stamcelinjectie en ze vertoonde afnemende niveaus van serum FSH en stijgende serumestradiolspiegels (van niet-detecteerbare niveaus vóór de procedure, evenals de tijdspuntenbeoordelingen van een week, een maand en 3 maanden tot 96 pg/ml op het tijdstip van 6 maanden (meest recente gegevens tot dusver beschikbaar). Ze meldde ook een verbetering van haar postmenopauzale symptomen, waaronder een afname van de frequentie en ernst van opvliegers, verminderde vaginale droogheid en verbeterde slaappatronen. De tweede patiënt zal klaar zijn met de follow-upperiode na de procedure op 21-02-2018.

Stamceltherapie is gunstig en effectief gebleken bij verschillende ziekteprocessen. De veiligheid van de stamceltherapie is beoordeeld in meerdere klinische onderzoeken. Hoewel autologe mesenchymale stamceltherapie voor premature ovariële insufficiëntie een nieuwe benadering is, is de veiligheid en het succes van dergelijke stamceltherapie aangetoond in veel andere ziekteprocessen, waaronder graft-versus-host-ziekte, acuut myocardinfarct, acute respiratory distress syndrome (ARDS). en vele andere ziekten (12-14). Er zijn aanvullende lopende onderzoeken (Pilot - Fase III) om het risico en de veiligheid van op stamcellen gebaseerde therapieën verder te beoordelen (15-17). Deze interventionele klinische pilootstudie zal het gebruik van stamceltherapie onderzoeken om steroïdogenese, folliculogenese, menstruatie en vruchtbaarheid bij deelnemers te herstellen.