Ennenaikaisen munasarjojen vajaatoiminnan nuorentaminen kantasoluilla (ROSE-1)

Ennenaikainen munasarjojen vajaatoiminta (POI), jota aiemmin kutsuttiin ennenaikaiseksi munasarjojen vajaatoiminnaksi (POF), määritellään hypergonadotrooppiseksi munasarjojen vajaatoiminnaksi, joka ilmenee ennen 40 vuoden ikää (1). Se on yllättävän yleinen ja vaikuttaa noin 1 %:iin alle 40-vuotiaista naisista (2, 3). Ilmaantuvuus on 10–28 % naisilla, joilla on primaarinen kuukautiset ja 4–18 % naisilla, joilla on sekundaarinen kuukautiset (2). Kliinisiä oireita ovat kuukautiset ja epänormaalin korkeat luteinisoivan (LH) ja follikkelia stimuloivan hormonin (FSH) tasot ja alhaiset anti-Müller-hormonin (AMH) tasot. POI:n etiologiaa ei tunneta useimmissa tapauksissa. Se voi johtua yhdistelmästä perinnöllisiä sairauksia, kuten immuunihäiriöitä, ympäristömyrkkyjä ja iatrogeenista vauriota (2, 3). Suurimmalla osalla POI-potilaista katsotaan olevan idiopaattinen ennenaikainen munasarjojen vajaatoiminta, koska yleensä syytä ei voida tunnistaa (3). POI:n on osoitettu liittyvän lisääntyneeseen muiden sairauksien, mukaan lukien Alzheimerin, sydän- ja verisuonisairauksien ja immuunijärjestelmän sairauksien, metabolisen oireyhtymän, osteoporoosin, diabeteksen ja sukuelinten syövän ilmaantuvuuteen. POI:lle on tunnusomaista sekundaaristen follikkelien häviäminen, follikulogeneesin pysähtyminen, estrogeenin tuotannon väheneminen ja hedelmättömyys (3). Munasarjan vajaatoiminnan mekanismi on todennäköisimmin kiihtynyt follikulaarinen atresia, mutta yksityiskohtaista patogeneesiä ei ole vielä täysin ymmärretty (2).

Alle 40-vuotiailla naisilla vähintään kaksi vaihdevuosien FSH-tasoa (≥40 IU/l) riittää POI-diagnoosin tekemiseen. Amenorrea ei ole välttämätöntä POI:n diagnosoimiseksi. Potilaat, joilla on oligomenorrea tai alhainen munasarjavarasto ja kohonnut FSH, jota kutsutaan siirtymävaiheen munasarjan vajaatoiminnaksi (TOI), tai vähintään 4 kuukauden kuukautiset yhdessä FSH-tasojen ylittämisen kanssa 40 IU/litra, ja ne sisältyvät tähän luokkaan. Spontaanit kuukautiskierrot voidaan joskus nähdä myös POI-diagnoosin jälkeen. Normaalin munasarjojen toiminnan palautuminen, vaikkakin väliaikaista, potilailla, joilla on normaali karyotyyppi, on dokumentoitu 10–20 %:lla potilaista; näin ollen hedelmällisyyden spontaani palautuminen on mahdollista (1).

Mikään terapeuttinen interventio ei ole osoittautunut tehokkaaksi hedelmällisyyden palauttamisessa potilailla, joilla on POI. Tällä hetkellä munasolujen luovutus on ainoa luotettava tapa todeta raskaus naisilla, joilla on POI (2, 3). Vaikka tämä lähestymistapa on saavutettavissa, tuloksena olevat lapset eivät ole geneettisesti sukua vastaanottajaäidille. Lisäksi munasolujen luovuttaminen ei ole eettisesti hyväksyttävää monille pariskunnille. Monet POI-potilaiden munasarjojen stimulaatioyritykset eivät yleensä onnistu, koska he reagoivat huonosti. Siksi POI-diagnoosi voi aiheuttaa suurta fyysistä ja henkistä kärsimystä näille potilaille. Siten on kriittinen tarve kehittää uusia tehokkaita lähestymistapoja POI:n hoitoon.

Koko elämän ajan oosyyttien atresian fysiologinen taso on jatkuvaa. Vähentynyt sukusolujen määrä yhdistettynä lisääntyneeseen sukusolujen tuhoutumisnopeuteen voi selittää POI:n (1). Nykyinen käsitys siitä, että munasarjassa on staattinen munasarjavarasto, on täysin ristiriidassa sukusolujen dynamiikan kanssa. Nykyinen tutkimus tukee käsitystä, että munasarjat jatkavat uusien sukusolujen tuottamista aikuisikään asti, mutta sitä, tapahtuuko tämä ihmisillä, ei ole yleisesti hyväksytty. Viimeaikaiset tutkimukset viittaavat siihen, että munasarjojen väheneminen johtuu pikemminkin markkinaraon ikääntymisestä kuin sukusolujen viasta (4-6). Anti-Muller-hormonia on käytetty luotettavana biomarkkerina ihmisen munasarjavarannolle ja verenkierrossa olevat AMH-tasot muuttuvat iän myötä seuraavasti:

20-25: 1.23-11.51 ng/ml 26-30: 1,03-11,10 ng/ml 31-35: 0,66-8,75 ng/ml 36-40: 0,42-8,34 ng/ml 41-46: 0,26-5,81 ng/ml 47-54:

Viimeaikaiset tutkimukset viittaavat siihen, että kantasoluterapialla on lupaus useiden sairauksien hoidossa, mukaan lukien lisääntymishäiriöt. Ghadami ym. (2012) äskettäisessä tutkimuksessa laboratoriossamme Augustan yliopistossa Georgiassa, BMSC:llä hoidetut eläimet palasivat munasarjojen toimintaan (9). Toisessa Lui et al (2014) tutkimuksessa sisplatiinin indusoima granulosasolujen apoptoosi väheni, kun BMSC:t siirtyivät granulosasoluihin in vitro. Tässä tutkimuksessa kemoterapialla aiheutettuihin POI-rotteihin injektoitiin BMSC:itä. BMSC-hoitoryhmän antrualisten follikkelien määrä ja estradiolitasot nousivat 30 päivän jälkeen verrattuna käsittelemättömään POI-ryhmään (10). Äskettäisessä kliinisessä tutkimuksessa Egyptissä Edessy et al (2014) arvioivat autologisten mesenkymaalisten luuytimen kantasolujen siirron terapeuttisia mahdollisuuksia naisilla, joilla on POI. Valittiin kymmenen potilasta, joilla oli POI, ja heidän munasarjoihinsa injektoitiin autologinen BMSC laparoskopian aikana. Tulokset paljastivat kuukautisten uudelleen alkamisen yhdessä tapauksessa 3 kuukauden kuluttua; kahdessa tapauksessa havaittiin fokaalisia eritysmuutoksia atrofisen endometriumin jälkeen (11). Näiden tulosten mukaan BMSC:llä näyttää olevan kyky elvyttää ennenaikaisesti epäonnistuneita munasarjoja sekä niiden hormonaalisten että follikulaaristen kehityskykyjen osalta.

Lisäksi olemme tässä kliinisessä tutkimuksessa Augustan yliopistossa Georgiassa Yhdysvalloissa käynnistäneet kaksi tapausta tähän mennessä (8/10/2017). Molemmat potilaat ovat sietäneet toimenpidettä erittäin hyvin ilman raportoituja sivuvaikutuksia tai komplikaatioita. Ensimmäinen potilaamme alkoivat kuukautiset uudelleen 6 kuukauden kuluttua kantasoluinjektiosta, ja hän osoitti seerumin FSH-tasojen laskevan ja seerumin estradiolipitoisuuksien nousun (todettamattomista tasoista ennen toimenpidettä sekä viikon, kuukauden ja 3 kuukauden aikapisteiden arvioinneista 96 pg/ml 6 kuukauden kohdalla (viimeisimmät saatavilla olevat tiedot tähän mennessä). Hän raportoi myös vaihdevuosien jälkeisten oireidensa paranemisesta, mukaan lukien kuumien aaltojen esiintymistiheyden ja vakavuuden väheneminen, emättimen kuivuuden väheneminen ja unihäiriöiden paraneminen. Toinen potilas päättyy toimenpiteen jälkeiseen seurantajaksoon 21.2.2018.

Kantasoluterapian on osoitettu olevan hyödyllinen ja tehokas erilaisissa sairausprosesseissa. Kantasoluhoidon turvallisuutta on arvioitu useissa kliinisissä tutkimuksissa. Vaikka autologinen mesenkymaalinen kantasoluhoito ennenaikaisen munasarjojen vajaatoiminnan hoitoon on uusi lähestymistapa, tällaisen kantasoluhoidon turvallisuus ja menestys on osoitettu monissa muissa sairausprosesseissa, mukaan lukien graft versus host -tauti, akuutti sydäninfarkti, akuutti hengitysvaikeusoireyhtymä (ARDS). ja monet muut sairaudet (12-14). Käynnissä on muitakin kokeita (pilottivaihe III) kantasolupohjaisten hoitojen riskien ja turvallisuuden arvioimiseksi (15–17). Tämä interventiopilottitutkimus tutkii kantasoluhoidon käyttöä osallistujien steroidogeneesin, follikulogeneesin, kuukautisten ja hedelmällisyyden palauttamiseksi.