干细胞修复卵巢早衰 (ROSE-1)

卵巢早衰 (POI)，以前称为卵巢早衰 (POF)，被定义为 40 岁之前发生的高促性腺激素卵巢功能不全 (1)。 它出奇地普遍，影响了大约 1% 的 40 岁以下女性 (2, 3)。 原发性闭经女性的发病率为 10% 至 28%，继发性闭经女性的发病率为 4% 至 18% (2)。 临床表现包括闭经和异常高水平的黄体生成素 (LH) 和卵泡刺激素 (FSH) 以及低水平的抗苗勒管激素 (AMH)。 在大多数情况下，POI 的病因不明。 它可能由多种遗传病症共同引起，例如免疫紊乱、环境毒素和医源性损伤 (2, 3)。 大多数 POI 患者被认为患有特发性卵巢功能不全，因为通常无法确定原因 (3)。 POI 已被证明与其他疾病的发病率增加有关，包括阿尔茨海默氏症、心血管和免疫系统疾病、代谢综合征、骨质疏松症、糖尿病和生殖器官癌症。 POI 的特征是次级卵泡丢失、卵泡生成停滞、雌激素生成减少和不育 (3)。 卵巢功能不全的机制很可能是加速的卵泡闭锁，但详细的发病机制尚未完全了解 (2)。

对于 40 岁以下的女性，至少两次绝经期 FSH 水平（≥40 IU/L）足以诊断 POI。 闭经并不是诊断 POI 的必要条件。 月经稀发或卵巢储备功能低下且 FSH 升高（称为过渡性卵巢功能不全 (TOI)）或闭经至少 4 个月且 FSH 水平超过 40 IU/升的受试者均属于此类。 有时也可以在 POI 诊断后看到自发月经周期。 据记载，10% 至 20% 的患者在核型正常的患者中恢复了正常的卵巢功能，尽管是暂时的；因此，自发恢复生育能力是可能的 (1)。

目前尚无治疗干预可有效恢复 POI 患者的生育能力。 目前，卵子捐赠仍然是确定 POI 女性怀孕的唯一可靠方法 (2, 3)。 尽管这种方法是可行的，但由此产生的孩子与接受者的母亲没有遗传关系。 此外，许多夫妇在道德上不接受卵子捐赠。 对患有 POI 的患者进行卵巢刺激的各种尝试通常都不成功，因为他们反应不佳。 因此，POI的诊断会给这些患者带来巨大的身心痛苦。 因此，迫切需要开发新的有效方法来治疗 POI。

在整个生命过程中，卵母细胞的闭锁处于持续的生理水平。 减少的生殖细胞禀赋与增加的生殖细胞破坏率相结合可以解释 POI (1)。 目前认为卵巢具有静态卵巢储备的概念与生殖细胞动力学完全不一致。 目前的研究支持卵巢继续产生新的生殖细胞进入成年生活的概念，然而，这是否发生在人类身上并未得到普遍接受。 最近的研究表明，卵巢储备减少是生态位老化的结果，而不是生殖细胞缺陷 (4-6)。 抗苗勒管激素已被用作人类卵巢储备的可靠生物标志物，循环 AMH 水平随年龄变化如下：

20-25: 1.23-11.51 纳克/毫升 26-30：1.03-11.10 纳克/毫升 31-35：0.66-8.75 纳克/毫升 36-40：0.42-8.34 纳克/毫升 41-46：0.26-5.81 纳克/毫升 47-54：

最近的研究表明，干细胞疗法有望治疗包括生殖功能障碍在内的多种疾病。 在 Ghadami 等人 (2012) 最近在佐治亚州奥古斯塔大学实验室进行的一项调查中，BMSC 处理的动物恢复了卵巢功能 (9)。 在 Lui 等人 (2014) 的另一项研究中，当 BMSCs 在体外迁移至颗粒细胞时，顺铂诱导的颗粒细胞凋亡减少。 在这项研究中，化疗引起的 POI 大鼠被注射了 BMSCs。 与未治疗的 POI 组相比，BMSCs 治疗组的窦卵泡计数和雌二醇水平在 30 天后增加 (10)。 在埃及最近的一项临床试验中，Edessy 等人 (2014) 评估了自体间充质骨髓干细胞移植对 POI 女性的治疗潜力。 选择了 10 名 POI 患者，并在腹腔镜检查时为他们的卵巢注射自体 BMSC。 结果1例3个月后月经恢复；两例在子宫内膜萎缩后出现局灶性分泌改变（11）。 根据这些结果，BMSC 似乎有能力在荷尔蒙和卵泡发育能力方面恢复过早衰竭的卵巢。

此外，在这项临床试验中，在美国佐治亚州奥古斯塔大学，我们迄今已成功启动了两个案例 (8/10/2017)。 两名患者都很好地耐受了手术，没有报告副作用或并发症。 我们的第一位患者在干细胞注射后 6 个月后恢复月经，她表现出血清 FSH 水平降低和血清雌二醇水平升高（从术前检测不到的水平，以及一周、一个月和三个月的时间点评估到在 6 个月的时间点为 96pg/ml（迄今为止的最新数据）。 她还报告说她的绝经后症状得到改善，包括潮热频率和严重程度降低、阴道干燥减少以及睡眠模式改善。 第二名患者将于 2018 年 2 月 21 日完成术后随访。

干细胞疗法已被证明在各种疾病过程中是有益和有效的。 多项临床试验评估了干细胞疗法的安全性。 虽然自体间充质干细胞治疗卵巢早衰是一种新方法，但这种干细胞治疗的安全性和成功性已在许多其他疾病过程中得到证实，包括移植物抗宿主病、急性心肌梗死、急性呼吸窘迫综合征 (ARDS)和许多其他疾病 (12-14)。 还有其他正在进行的试验（试验 - III 期）以进一步评估基于干细胞的疗法的风险和安全性 (15-17)。 这项介入性试点临床研究将调查使用干细胞疗法来恢复参与者的类固醇生成、卵泡生成、月经和生育能力。