Foryngelse av for tidlig ovariesvikt med stamceller (ROSE-1)

Prematur ovarieinsuffisiens (POI), tidligere omtalt som prematur ovariesvikt (POF), er definert som hypergonadotrop ovarieinsuffisiens som oppstår før 40 år (1). Det er overraskende vanlig og rammer omtrent 1 % av kvinner under 40 år (2, 3). Forekomsten er 10 % til 28 % hos kvinner med primær amenoré og 4 % til 18 % hos kvinner med sekundær amenoré (2). De kliniske manifestasjonene inkluderer amenoré og unormalt høye nivåer av luteiniserende (LH) og follikkelstimulerende hormon (FSH) og lave nivåer av Anti Mullerian Hormone (AMH). Etiologien til POI er ukjent i de fleste tilfeller. Det kan være forårsaket av en kombinasjon av arvelige tilstander som immunforstyrrelser, miljøgifter og iatrogene skader (2, 3). Flertallet av pasienter med POI anses å ha idiopatisk prematur ovarieinsuffisiens fordi det vanligvis ikke kan identifiseres noen årsak (3). POI har vist seg å være assosiert med økt forekomst av andre tilstander, inkludert Alzheimers, kardiovaskulære sykdommer og immunsystemsykdommer, metabolsk syndrom, osteoporose, diabetes og kreft i reproduktive organer. POI er preget av tap av sekundære follikler, stoppet follikulogenese, redusert østrogenproduksjon og infertilitet (3). Mekanismen for ovarieinsuffisiens er mest sannsynlig akselerert follikulær atresi, men detaljert patogenese er ennå ikke fullt ut forstått (2).

Hos kvinner yngre enn 40 år vil minst to menopausale FSH-nivåer (≥40 IE/L) være tilstrekkelig for diagnosen POI. Det er ikke nødvendig å ha amenoré for diagnosen POI. Personer med oligomenoré eller lav ovariereserve og forhøyet FSH, referert til som transitional ovarie insuffisiens (TOI), eller minst 4 måneders amenoré sammen med FSH-nivåer over 40 IE/liter, og er inkludert i denne kategorien. Spontane menstruasjonssykluser kan noen ganger også sees etter diagnosen POI. Gjenopptagelse av normal ovariefunksjon, om enn midlertidig, hos pasienter med normale karyotyper er dokumentert hos 10 til 20 % av pasientene; dermed er spontan gjenopptakelse av fertiliteten mulig (1).

Ingen terapeutisk intervensjon har vist seg effektiv for å gjenopprette fertilitet hos pasienter med POI. Foreløpig er eggdonasjon fortsatt den eneste pålitelige metoden for å etablere en graviditet hos kvinner med POI (2, 3). Selv om denne tilnærmingen er oppnåelig, vil resulterende barn ikke være genetisk relatert til mottakermoren. Dessuten er eggdonasjon ikke etisk akseptabelt for mange par. Ulike forsøk på eggstokkstimulering hos pasienter med POI er vanligvis mislykkede fordi de responderer dårlig. Derfor kan diagnosen POI forårsake stor fysisk og psykisk lidelse blant disse pasientene. Det er derfor et kritisk behov for å utvikle nye effektive tilnærminger for behandling av POI.

Gjennom hele livet er det et pågående fysiologisk nivå av atresi av oocytter. En redusert kimcellebegavelse kombinert med en økt hastighet av kjønnscelleødeleggelse kan forklare POI (1). Det nåværende konseptet om at eggstokken har en statisk eggstokkreserve er helt i strid med kjønnscelledynamikken. Nåværende forskning støtter konseptet om at eggstokken fortsetter å produsere nye kjønnsceller inn i voksenlivet, men hvorvidt dette skjer hos mennesker er ikke universelt akseptert. Nyere forskning tyder på at redusert ovariereserve er et resultat av aldring av nisje snarere enn en defekt i kjønnscellene (4-6). Anti-mullerian hormon har blitt brukt som en pålitelig biomarkør for ovariereserve hos mennesker, og de sirkulerende AMH-nivåene endres med alderen som følger:

20-25: 1,23-11,51 ng/ml 26-30: 1,03-11,10 ng/ml 31-35: 0,66-8,75 ng/ml 36-40: 0,42-8,34 ng/ml 41-46: 0,26-5,81 ng/ml 47-54:

Nyere studier tyder på at stamcelleterapi er lovende i behandling av en rekke sykdommer, inkludert reproduktiv dysfunksjon. I en fersk undersøkelse av Ghadami et al (2012) i laboratoriet vårt ved Augusta University i Georgia, gjenopptok BMSC-behandlede dyr eggstokkfunksjonen (9). I en annen undersøkelse av Lui et al (2014) ble granulosacelleapoptose indusert av cisplatin redusert når BMSC-er ble migrert til granulosaceller in vitro. I denne studien ble kjemoterapi-induserte POI-rotter injisert med BMSC-er. BMSCs behandlingsgruppes antralfollikkeltall og østradiolnivå økte etter 30 dager, sammenlignet med ubehandlet POI-gruppe (10). I en nylig klinisk studie i Egypt evaluerte Edessy et al (2014) det terapeutiske potensialet ved autolog mesenkymal benmargsstamcelletransplantasjon hos kvinner med POI. Ti pasienter med POI ble valgt og eggstokkene deres ble injisert med autolog BMSC ved laparoskopi. Resultatene avslørte gjenopptakelse av menstruasjonen i ett tilfelle etter 3 måneder; to tilfeller viste fokale sekretoriske endringer etter atrofisk endometrium (11). I følge disse resultatene ser det ut til at BMSC har evnen til å gjenopplive tidlig mislykkede eggstokker både i deres hormonelle og follikulære utviklingsevner.

Videre, i denne kliniske studien, mens vi var ved Augusta University, Georgia, USA, har vi initiert to tilfeller så langt (8/10/2017). Begge pasientene har tolerert prosedyren veldig godt uten rapporterte bivirkninger eller komplikasjoner. Vår første pasient gjenopptok menstruasjonen etter 6 måneder etter stamcelleinjeksjon, og hun viste synkende nivåer av serum FSH og økende serum-estradiolnivåer (fra upåviselige nivåer før prosedyren, samt en uke, en måned og 3 måneders tidspunkter vurderinger til 96pg/ml ved 6 måneders tidspunkt (siste data tilgjengelig så langt). Hun rapporterte også bedring av postmenopausale symptomer, inkludert en reduksjon i frekvens og alvorlighetsgrad av hetetokter, redusert vaginal tørrhet og forbedret søvnmønster. Den andre pasienten vil være ferdig med oppfølgingsperioden etter prosedyren 21.2.2018.

Stamcelleterapi har vist seg å være gunstig og effektiv ved ulike sykdomsprosesser. Sikkerheten til stamcellebehandlingen har blitt vurdert i flere kliniske studier. Selv om autolog mesenkymal stamcelleterapi for prematur ovarieinsuffisiens er en ny tilnærming, har sikkerheten og suksessen til slik stamcelleterapi blitt demonstrert i mange andre sykdomsprosesser, inkludert graft versus host sykdom, akutt hjerteinfarkt, akutt respiratorisk distress syndrom (ARDS) og mange andre sykdommer (12-14). Det er ytterligere pågående studier (Pilot - Fase III) for ytterligere å vurdere risiko og sikkerhet ved stamcellebaserte terapier (15-17). Denne intervensjonelle pilotstudien vil undersøke bruken av stamcelleterapi for å gjenopprette steroidogenese, follikulogenese, menstruasjon og fertilitet hos deltakerne.