Korai petefészek-elégtelenség fiatalítása őssejtekkel (ROSE-1)

A korai petefészek-elégtelenséget (POI), amelyet korábban korai petefészek-elégtelenségnek (POF) neveztek, a 40 éves kor előtt fellépő hipergonadotrop petefészek-elégtelenségként határozzák meg (1). Meglepően gyakori, és a 40 év alatti nők körülbelül 1%-át érinti (2, 3). Az incidencia 10-28% az elsődleges amenorrhoeában szenvedő nőknél és 4-18% a másodlagos amenorrhoeában szenvedő nőknél (2). A klinikai megnyilvánulások közé tartozik az amenorrhoea és a rendellenesen magas luteinizáló (LH) és tüszőstimuláló hormon (FSH) szintje, valamint alacsony anti-Müller-hormon (AMH) szintje. A POI etiológiája a legtöbb esetben ismeretlen. Okozhatja olyan öröklött állapotok kombinációja, mint az immunrendszeri rendellenességek, a környezeti toxinok és az iatrogén sérülések (2, 3). A POI-ban szenvedő betegek többsége idiopátiás korai petefészek-elégtelenségben szenved, mivel általában nem lehet azonosítani az okot (3). Kimutatták, hogy a POI más betegségek, köztük az Alzheimer-kór, a szív- és érrendszeri és az immunrendszer betegségei, a metabolikus szindróma, a csontritkulás, a cukorbetegség és a reproduktív szervek rákos megbetegedésének gyakoribb előfordulásával jár. A POI-t a másodlagos tüszők elvesztése, a follikulogenezis leállása, az ösztrogéntermelés csökkenése és a meddőség jellemzi (3). A petefészek-elégtelenség mechanizmusa nagy valószínűséggel a felgyorsult follikuláris atresia, de a részletes patogenezis még nem teljesen ismert (2).

A 40 évnél fiatalabb nőknél legalább két menopauzális FSH-szint (≥40 NE/L) elegendő a POI diagnózisához. A POI diagnózisához nem feltétlenül szükséges amenorrhoea. Ebbe a kategóriába tartoznak azok az alanyok, akiknél oligomenorrhoea vagy alacsony petefészek-tartalék és emelkedett FSH (átmeneti petefészek-elégtelenség) van (TOI), vagy legalább 4 hónapos amenorrhoeában szenvednek, és az FSH-szint meghaladja a 40 NE/literet. Spontán menstruációs ciklusok néha a POI diagnózisa után is megfigyelhetők. A normál kariotípusú betegeknél a petefészek normális működésének visszaállítását, bár átmeneti, a betegek 10-20%-ánál dokumentálták; így lehetséges a termékenység spontán újraindulása (1).

Egyetlen terápiás beavatkozás sem bizonyult hatékonynak a POI-ban szenvedő betegek termékenységének helyreállításában. Jelenleg a petesejt adományozása az egyetlen megbízható módszer a POI-s nők terhességének megállapítására (2, 3). Annak ellenére, hogy ez a megközelítés elérhető, a létrejövő gyermekek nem lesznek genetikailag rokonok a fogadó anyával. Ezenkívül a petesejt adományozása sok pár számára etikailag nem elfogadható. A POI-ban szenvedő betegek petefészek-stimulációjára tett különféle kísérletek általában sikertelenek, mert rosszul reagálnak. Ezért a POI diagnózisa nagy testi és lelki szenvedést okozhat ezeknek a betegeknek. Ezért rendkívül fontos új, hatékony megközelítések kidolgozása a POI kezelésére.

Az egész élet során az oociták atresia fiziológiás szintje folyamatos. A csökkent csírasejt-ellátottság és a megnövekedett csírasejt-pusztulás magyarázhatja a POI-t (1). A jelenlegi elképzelés, miszerint a petefészek statikus petefészek-tartalékkal rendelkezik, teljesen ellentmond a csírasejt dinamikájának. A jelenlegi kutatások alátámasztják azt az elképzelést, hogy a petefészek a felnőtt életben is folytatja az új csírasejtek termelését, azonban nem általánosan elfogadott, hogy ez emberben is előfordul-e. A legújabb kutatások azt sugallják, hogy a petefészek-tartalék csökkenése a rés elöregedésének eredménye, nem pedig a csírasejtek hibája (4-6). Az anti-Muller hormont megbízható biomarkerként használták a petefészek-tartalékokhoz az emberekben, és a keringő AMH szintje az életkorral a következőképpen változik:

20-25: 1,23-11,51 ng/ml 26-30: 1,03-11,10 ng/ml 31-35: 0,66-8,75 ng/ml 36-40: 0,42-8,34 ng/ml 41-46: 0,26-5,81 ng/ml 47-54:

A legújabb tanulmányok azt mutatják, hogy az őssejtterápia ígéretes számos betegség kezelésében, beleértve a reproduktív diszfunkciót. Ghadami és munkatársai (2012) a Georgia-i Augusta Egyetem laboratóriumában végzett közelmúltbeli vizsgálatban a BMSC-vel kezelt állatok petefészekműködését helyreállították (9). Lui és munkatársai (2014) egy másik vizsgálatában a ciszplatin által kiváltott granulosa sejt apoptózis csökkent, amikor a BMSC-ket in vitro granulosa sejtekbe vándorolták. Ebben a vizsgálatban a kemoterápia által kiváltott POI patkányokat BMSC-vel fecskendezték be. A BMSC-vel kezelt csoport antrális tüszőszáma és ösztradiolszintje 30 nap után nőtt a kezeletlen POI-csoporthoz képest (10). Egy közelmúltban Egyiptomban végzett klinikai vizsgálatban Edessy és munkatársai (2014) értékelték az autológ mezenchimális csontvelő-őssejt-transzplantáció terápiás potenciálját POI-ban szenvedő nőknél. Tíz POI-s beteget választottunk ki, és petefészkükbe autológ BMSC-t fecskendeztünk a laparoszkópia idején. Az eredmények egy esetben a menstruáció újraindulását mutatták ki 3 hónap után; két esetben fokális szekréciós változásokat észleltek atrophiás endometrium után (11). Ezen eredmények alapján úgy tűnik, hogy a BMSC képes az idő előtt tönkrement petefészkek újraélesztésére, mind hormonális, mind tüszőfejlődési képességeikben.

Továbbá ebben a klinikai vizsgálatban az Augusta Egyetemen (Georgia, USA) eddig két esetet indítottunk sikeresen (2017.08.10.). Mindkét beteg nagyon jól tolerálta az eljárást, mellékhatásokról vagy szövődményekről nem számoltak be. Első páciensünknek az őssejt-injekciót követően 6 hónappal újra indult a menstruációja, és csökkenő szérum FSH-szintet és emelkedő ösztradiolszintet mutatott (a beavatkozás előtti nem kimutatható szinttől, valamint az egy hét, egy hónap és 3 hónapos időpontok értékelésétől 96 pg/ml a 6 hónapos időpontban (eddig elérhető legfrissebb adatok). Arról is beszámolt, hogy enyhültek posztmenopauzális tünetei, beleértve a hőhullámok gyakoriságának és súlyosságának csökkenését, a hüvelyi szárazság csökkenését és az alvási szokások javulását. A második beteg a műtét utáni követési időszakkal 2018.02.21-én fejeződik be.

Az őssejtterápia jótékonynak és hatékonynak bizonyult különböző betegségi folyamatokban. Az őssejtterápia biztonságosságát számos klinikai vizsgálatban értékelték. Bár a korai petefészek-elégtelenség autológ mezenchimális őssejt-terápiája egy új megközelítés, az ilyen őssejt-terápia biztonságosságát és sikerét számos más betegségi folyamatban igazolták, beleértve a graft versus host betegséget, az akut szívinfarktust, az akut légzési distressz szindrómát (ARDS). és sok más betegség (12-14). Folyamatban vannak további vizsgálatok (Pilot - Phase III) az őssejtalapú terápiák kockázatának és biztonságosságának további felmérésére (15-17). Ez az intervenciós kísérleti klinikai tanulmány az őssejtterápia alkalmazását vizsgálja a résztvevők szteroidogenezisének, folliculogenezisének, menstruációjának és termékenységének helyreállítására.