Odmłodzenie przedwczesnej niewydolności jajników za pomocą komórek macierzystych (ROSE-1)

Przedwczesna niewydolność jajników (POI), dawniej określana jako przedwczesna niewydolność jajników (POF), jest definiowana jako hipergonadotropowa niewydolność jajników występująca przed 40. rokiem życia (1). Jest zaskakująco powszechny i ​​dotyka około 1% kobiet w wieku poniżej 40 lat (2, 3). Częstość występowania wynosi od 10% do 28% u kobiet z pierwotnym brakiem miesiączki i od 4% do 18% u kobiet z wtórnym brakiem miesiączki (2). Objawy kliniczne obejmują brak miesiączki i nieprawidłowo wysoki poziom luteinizującego (LH) i hormonu folikulotropowego (FSH) oraz niski poziom hormonu anty-Mullerowskiego (AMH). W większości przypadków etiologia POI jest nieznana. Może to być spowodowane kombinacją dziedzicznych stanów, takich jak zaburzenia odporności, toksyny środowiskowe i urazy jatrogenne (2, 3). Uważa się, że większość pacjentek z POI ma idiopatyczną przedwczesną niewydolność jajników, ponieważ zwykle nie można ustalić przyczyny (3). Wykazano, że POI wiąże się ze zwiększoną częstością występowania innych schorzeń, w tym choroby Alzheimera, chorób układu krążenia i układu odpornościowego, zespołu metabolicznego, osteoporozy, cukrzycy i raka narządów rozrodczych. POI charakteryzuje się utratą pęcherzyków wtórnych, zahamowaniem folikulogenezy, zmniejszoną produkcją estrogenu i bezpłodnością (3). Mechanizm niewydolności jajników polega najprawdopodobniej na przyspieszonej atrezji pęcherzyków, ale dokładna patogeneza nie została jeszcze w pełni poznana (2).

U kobiet poniżej 40. roku życia do rozpoznania POI wystarczą co najmniej dwa stężenia FSH w okresie menopauzy (≥40 IU/l). Brak miesiączki nie jest konieczny do rozpoznania POI. Do tej kategorii zalicza się pacjentki z rzadkimi miesiączkami lub niską rezerwą jajnikową i podwyższonym FSH, określanym jako przejściowa niewydolność jajników (TOI), lub co najmniej 4-miesięczny brak miesiączki wraz z poziomem FSH przekraczającym 40 IU/litr. Spontaniczne cykle miesiączkowe można czasami zaobserwować również po rozpoznaniu POI. Przywrócenie normalnej czynności jajników, choć tymczasowe, u pacjentek z prawidłowym kariotypem udokumentowano u 10 do 20% pacjentek; dzięki temu możliwe jest samoistne wznowienie płodności (1).

Żadna interwencja terapeutyczna nie okazała się skuteczna w przywracaniu płodności u pacjentów z POI. Obecnie pobranie komórek jajowych pozostaje jedyną wiarygodną metodą ustalenia ciąży u kobiet z POI (2, 3). Chociaż takie podejście jest osiągalne, powstałe w ten sposób dzieci nie będą genetycznie spokrewnione z matką biorcą. Co więcej, dawstwo komórek jajowych nie jest etycznie akceptowalne dla wielu par. Różne próby stymulacji jajników u pacjentek z POI zwykle kończą się niepowodzeniem, ponieważ słabo reagują. Dlatego rozpoznanie POI może spowodować u tych pacjentów ogromne cierpienie fizyczne i psychiczne. Zatem istnieje krytyczna potrzeba opracowania nowych skutecznych podejść do leczenia POI.

Przez całe życie obserwuje się fizjologiczny poziom atrezji oocytów. Zmniejszone wyposażenie komórek zarodkowych w połączeniu ze zwiększonym tempem niszczenia komórek zarodkowych może wyjaśniać POI (1). Obecna koncepcja, że ​​jajnik ma statyczną rezerwę jajnikową, jest całkowicie sprzeczna z dynamiką komórek rozrodczych. Obecne badania potwierdzają koncepcję, że jajnik nadal wytwarza nowe komórki rozrodcze w dorosłym życiu, jednak to, czy dzieje się tak u ludzi, nie jest powszechnie akceptowane. Ostatnie badania sugerują, że zmniejszona rezerwa jajnikowa jest wynikiem starzenia się niszy, a nie defektu komórek rozrodczych (4-6). Hormon antymüllerowski był używany jako wiarygodny biomarker rezerwy jajnikowej u ludzi, a poziomy AMH w krążeniu zmieniają się wraz z wiekiem w następujący sposób:

20-25: 1,23-11,51 ng/ml 26-30: 1,03-11,10 ng/ml 31-35: 0,66-8,75 ng/ml 36-40: 0,42-8,34 ng/ml 41-46: 0,26-5,81 ng/ml 47-54:

Ostatnie badania sugerują, że terapia komórkami macierzystymi jest obiecująca w leczeniu różnych chorób, w tym dysfunkcji rozrodczych. W niedawnym badaniu przeprowadzonym przez Ghadami i wsp. (2012) w naszym laboratorium na Uniwersytecie Augusta w Georgii, zwierzęta leczone BMSC wznowiły czynność jajników (9). W innym badaniu Lui i wsp. (2014) apoptoza komórek warstwy ziarnistej indukowana przez cisplatynę była zmniejszona, gdy BMSC migrowano do komórek warstwy ziarnistej in vitro. W tym badaniu szczurom POI wywołanym chemioterapią wstrzyknięto BMSC. Liczba pęcherzyków antralnych i poziom estradiolu w grupie leczonej BMSCs wzrosły po 30 dniach w porównaniu z grupą nieleczoną POI (10). W niedawnym badaniu klinicznym w Egipcie Edessy i wsp. (2014) ocenili potencjał terapeutyczny autologicznego przeszczepu mezenchymalnych komórek macierzystych szpiku kostnego u kobiet z POI. Wybrano dziesięciu pacjentek z POI i ich jajnikom wstrzyknięto autologiczny BMSC w czasie laparoskopii. Wyniki wykazały wznowienie miesiączki w jednym przypadku po 3 miesiącach; w dwóch przypadkach stwierdzono ogniskowe zmiany wydzielania po endometrium zanikowym (11). Zgodnie z tymi wynikami wydaje się, że BMSC ma zdolność do ożywienia przedwcześnie uszkodzonych jajników, zarówno pod względem ich zdolności hormonalnych, jak i rozwoju pęcherzyków.

Ponadto w tym badaniu klinicznym, podczas pobytu na Uniwersytecie Augusta w stanie Georgia, USA, pomyślnie wszczęliśmy do tej pory dwie sprawy (8/10/2017). Obaj pacjenci bardzo dobrze tolerowali zabieg, bez zgłaszanych działań niepożądanych i powikłań. Nasza pierwsza pacjentka wznowiła miesiączkowanie po 6 miesiącach od wstrzyknięcia komórek macierzystych i wykazywała zmniejszający się poziom FSH w surowicy i rosnący poziom estradiolu w surowicy (od niewykrywalnych poziomów przed zabiegiem, jak również oceny punktów czasowych jednego tygodnia, jednego miesiąca i 3 miesięcy do 96 pg/ml w punkcie czasowym 6 miesięcy (najnowsze dostępne dotychczas dane). Zgłosiła również złagodzenie objawów pomenopauzalnych, w tym zmniejszenie częstotliwości i nasilenia uderzeń gorąca, zmniejszenie suchości pochwy i poprawę wzorców snu. Drugi pacjent zakończy okres obserwacji po zabiegu 21.02.2018.

Wykazano, że terapia komórkami macierzystymi jest korzystna i skuteczna w różnych procesach chorobowych. Bezpieczeństwo terapii komórkami macierzystymi zostało ocenione w wielu badaniach klinicznych. Chociaż terapia autologicznymi mezenchymalnymi komórkami macierzystymi w przypadku przedwczesnej niewydolności jajników jest nowym podejściem, bezpieczeństwo i sukces takiej terapii komórkami macierzystymi wykazano w wielu innych procesach chorobowych, w tym w chorobie przeszczep przeciwko gospodarzowi, ostrym zawale mięśnia sercowego, zespole ostrej niewydolności oddechowej (ARDS) i wiele innych chorób (12-14). Trwają dodatkowe badania (pilotażowe – faza III) mające na celu dalszą ocenę ryzyka i bezpieczeństwa terapii opartych na komórkach macierzystych (15-17). To interwencyjne pilotażowe badanie kliniczne zbada zastosowanie terapii komórkami macierzystymi w celu przywrócenia steroidogenezy, folikulogenezy, menstruacji i płodności u uczestniczek.