궤양성 대장염에서 Vedolizumab의 작용 기전에서 CD4+ T 세포 서브세트의 역할
염증성 사발병(IBD)의 원인은 알려져 있지 않지만 IBD 환자를 대상으로 한 연구에서 이 환자들이 자신의 장 조직과 건강한 장에 정상적으로 서식하는 박테리아에 대해 비정상적으로 강한 면역 반응을 보인다는 사실이 밝혀졌습니다. 이러한 과잉 면역 반응은 감염이나 손상된 조직과 같은 위협을 인식하고 대응하는 백혈구의 일종인 T-림프구의 불균형으로 인해 발생할 수 있습니다. 건강한 조직에서 T-조절 세포라고 하는 T-림프구 유형은 T-이펙터 세포라고 하는 다른 T 세포가 반응하는 것을 방지하여 과도한 염증을 제어합니다. 우리는 T-조절 세포가 IBD에서 어떻게든 덜 활성화되어 T-이펙터 세포에 의한 장 조직 손상을 초래한다고 믿습니다.
T-조절 세포와 T-이펙터 세포를 모두 포함하는 T-림프구는 'alpha4beta7-integrin' 분자에 의해 신체의 다른 부분으로 안내됩니다. Vedolizumab 또는 Entyvio는 T 세포가 장에 도달하지 않고 IBD를 악화시킬 수 없는 혈액에 머물도록 이 귀소 분자를 차단함으로써 작동합니다. 이 연구는 Vedolizumab이 궤양성 대장염의 증상을 치유하거나 감소시키는 데 어떻게 도움이 되는지 이해하는 데 도움이 될 것입니다.
사람의 장에서 다양한 유형의 T 세포에 대한 Vedolizumab의 효과는 아직 연구되지 않았습니다. 그러나 연구원들은 Vedolizumab이 장내 T 세포의 균형을 더 많은 치유 T-조절 세포와 덜 손상을 주는 T-효과 세포 쪽으로 이동시킬 것이라고 생각합니다. 이 연구의 목적은 Vedolizumab 치료 전과 치료 중 참가자의 혈액 및 장 조직에서 다양한 유형의 T 세포를 측정하는 것입니다.
연구 개요
상태
정황
상세 설명
염증성 장 질환(IBD)은 크론병 및 궤양성 대장염(UC)의 포괄적인 용어로, 장 상피 세포 장벽의 파괴로 인해 장내 세균총의 변화 및 결과적으로 점막의 비정상적인 활성화로 이어지는 것으로 생각됩니다. 면역 체계. 결과적인 만성 장 염증은 CD4+ T 도우미(Th) 세포의 다른 하위 집합에 크게 의존합니다. 예를 들어, 상관 데이터는 염증이 있는 병변이 IFNγ, IL-12, IL-17 및 IL-18을 포함하여 이러한 세포와 관련된 사이토카인의 증가된 수준을 포함하기 때문에 크론병이 과장된 Th1 및 Th17 세포 반응에 의해 유발된다는 것을 시사합니다. 대조적으로, 궤양성 대장염은 동일한 계열의 질병에 속하지만 환자는 크론병 또는 건강한 개인에 비해 장 점막에서 높은 수준의 IL-13을 갖기 때문에 일반적으로 Th2 세포와 관련이 있습니다. 최근의 증거는 UC의 병리학에서 Th 세포의 새로 출현하는 Th9 하위 집합을 의미합니다. 병원성 잠재력을 가진 Th 세포의 발달과 기능은 규제 T 세포 또는 Treg로 알려진 CD4+ T 세포의 또 다른 하위 집합에 의해 계속 확인됩니다. 건강한 개인의 경우, 장의 고유판은 Treg의 많은 부분을 가지고 있으며 단순히 Treg가 부족하면 IBD로 이어진다는 증거는 Treg가 장의 항상성을 조절하는 데 중요한 역할을 한다는 것을 시사합니다. 실제로, 동물 모델에서의 작업 및 초기 단계 임상 시험은 Treg 기능의 회복이 IBD를 개선할 수 있음을 보여주었습니다. 이 데이터는 효과적인 치료법이 Treg의 기능을 촉진해야 함을 시사합니다. 따라서 새로운 치료제의 작용 메커니즘을 이해하기 위해서는 이펙터와 조절 CD4+ T 세포 사이의 균형에 미치는 영향을 평가하는 것이 중요합니다.
이펙터 및 조절 T 세포의 장으로의 귀소는 다양한 인테그린 및 케모카인 수용체에 의해 제어되며, T 세포에 대한 알파4베타7-인테그린 분자(α4β7)의 발현이 이 과정에서 중요한 역할을 한다는 증거가 있습니다. Vedolizumab(Entyvio)은 점막 조직에서 발현되는 α4β7과 그 리간드 사이의 상호작용을 특이적으로 차단하기 때문에 IBD에서의 치료 효과는 장으로의 T 세포 이동 감소와 관련이 있는 것으로 추정됩니다. 그러나 이 생물학적 제제가 Treg 대 이펙터 T 세포의 귀소에 구체적으로 어떻게 영향을 미치는지는 알려져 있지 않습니다. 인간에서 말초혈액의 Treg는 이펙터 T 세포에 비해 낮은 수준의 α4β7을 발현하는 것으로 보고되었지만, 다른 하위 집합(즉, CD4+ T 세포의 Th1, Th2, Th17)은 알려져 있지 않습니다. 흥미롭게도 장에는 IL-17을 생산하고 높은 수준의 α4β7을 발현하는 Treg의 하위 집합도 있지만 IBD에서 이들 세포의 기능적 관련성은 알려져 있지 않습니다. 또한 마우스에서 CD4+ T 세포의 α4β7 발현은 염증 상태에서 불안정하여 건강한 개인의 순환 T 세포에 대한 연구가 염증 상태에서 인테그린 발현을 정확하게 반영하지 못할 수 있음을 시사합니다. Vedolizumab이 CD4+ T 세포의 순환 대 조직 국소 하위 집합의 국소화에 어떻게 영향을 미치는지 이해하는 것이 이 요법이 어떻게 작용하는지 이해하는 데 핵심입니다.
또한 α4β7에 의한 신호 전달이 CD4+ T 세포의 다른 하위 집합의 발달 및/또는 기능에 어떻게 영향을 미치는지 알려지지 않았습니다. T 세포에서 인테그린은 귀소를 중재할 뿐만 아니라 조직 특정 신호도 제공합니다. 예를 들어, 그들은 공동자극 분자 10-12로 작용할 수 있고 사이토카인 생성에 영향을 줄 수 있습니다. T 세포에 미치는 영향에 대한 분자적 기초는 잘 규명되지 않았지만 다른 세포에서는 인테그린이 PI3K 경로를 활성화하여 생존 신호를 제공합니다 16. 우리는 PI3K 경로의 활성화가 이펙터 대 조절 T 세포의 균형을 조절한다는 것을 보여주었기 때문에 α4β7의 차단이 PI3K 신호를 감소시키고 Treg의 발달에 유리할 수 있습니다. 이러한 가능성을 뒷받침하기 위해 우리는 α4β7의 리간드인 피브로넥틴이 Treg의 발달을 억제한다는 것을 보여주었습니다.
이것은 이펙터 및 조절 CD4+ T 세포에 대한 α4β7의 발현 패턴 및 기능을 결정하고 Vedolizumab 치료가 이들 세포의 귀소 및 기능에 미치는 영향을 정의하기 위한 관찰 연구입니다. 우리는 Vedolizumab을 사용한 치료가 두 가지 메커니즘을 통해 이펙터와 조절 T 세포의 균형을 이동시킬 것이라는 가설을 세웁니다. 2) α4β7 하류의 PI3K 신호 감소의 결과로 Treg 안정성을 촉진합니다.
연구 유형
등록 (실제)
연락처 및 위치
연구 장소
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British Columbia
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Vancouver, British Columbia, 캐나다, V5Z4H4
- Child and Family Research Institute
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참여기준
자격 기준
공부할 수 있는 나이
건강한 자원 봉사자를 받아들입니다
샘플링 방법
연구 인구
그룹 1: 광고 포스터(CFRI 및 Vancouver General Hospital 주변에 게시됨)에 응답하는 건강한 인간 자원봉사자.
그룹 2: 염증성 장 질환 이외의 적응증(대장암 선별검사 또는 용종 절제술 등)을 위해 Pacific Gastroenterology Associate의 내시경 클리닉에서 내시경 검사를 받는 환자.
그룹 3: 표준 치료 치료의 일환으로 Pacific Gastroenterology Associate's Clinic(St. Paul's Hospital과 제휴)에서 Vedolizumab 치료를 받을 예정인 참가자. 의사는 궤양성 대장염 치료를 위해 의료 상담을 받을 때 이러한 환자를 식별합니다.
설명
포함 기준:
- 1군: 지난 2개월 이내에 헌혈한 적이 없고 혈액 매개 질환의 병력이 없는 건강한 성인.
- 그룹 2: 염증성 장질환 이외의 적응증 또는 장의 다른 염증성 질환(대장암 선별검사 또는 폴립절제술 등)으로 내시경 검사를 받는 성인 환자
- 그룹 3: 궤양성 대장염(연구에 참여하기 전 ≥ 6개월) 진단을 받은 성인으로 내시경 검사가 예정되어 있고 표준 치료의 일부로 베돌리주맙을 받을 예정입니다. 이전에 항-TNF 치료를 받은 궤양성 대장염 환자는 제외되지 않지만, 그룹 3 환자 코호트의 50%만이 Vedolizumab 시작 12주 전에 항-TNF 약물을 사용할 수 있습니다.
제외 기준:
- 만 19세 미만 또는 만 80세 이상
- 알려진 또는 의심되는 장의 염증 상태(예: 과민성 대장 증후군, 셀리악병)
- HIV, B형 또는 C형 간염 또는 출혈성 장애와 같은 알려지거나 의심되는 전염성 전염병
- 알려진 혈액학적 악성종양
- 임신
공부 계획
연구는 어떻게 설계됩니까?
디자인 세부사항
코호트 및 개입
그룹/코호트 |
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건강한 성인
[Vedolizumab을 투여하지 않음] 최근 2개월 이내에 헌혈한 적이 없고 혈액 매개 질환의 병력이 없는 건강한 성인.
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염증성 보울병이 없는 성인
[베돌리주맙을 투여하지 않음] 염증성 장질환 또는 기타 장의 염증성 질환(대장암 검진 또는 폴립절제술 등) 이외의 적응증으로 내시경 검사를 받는 성인 환자
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궤양성 대장염 기증자
[베돌리주맙 투여 예정] 궤양성 대장염 진단을 받고(연구 참여 전 ≥ 6개월) 내시경 검사를 받을 예정이며 베돌리주맙 치료(치료 표준)를 받을 예정인 성인.
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연구는 무엇을 측정합니까?
주요 결과 측정
결과 측정 |
기간 |
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Vedolizumab 치료 전후 IBD 환자의 혈액 및 결장 조직에서 CD4+ T 세포 하위 집합의 차이; 상대 CD4+ T 세포 수는 서브세트 특이적 마커의 면역형광 검출에 의해 결정될 것이다.
기간: 이년
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이년
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2차 결과 측정
결과 측정 |
기간 |
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FoxP3 프로모터에서 Treg 특이적 탈메틸화 영역의 유지에 의해 측정된 바와 같이 alpha4beta7 인테그린 결합이 있거나 없는 T 조절 세포의 안정성 차이.
기간: 이년
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이년
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CD4+CD25-T 이펙터 세포의 증식을 억제하는 능력으로 측정한 바와 같이 alpha4beta7 인테그린 결합이 있거나 없는 T 조절 세포의 억제 능력의 차이.
기간: 이년
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이년
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공동 작업자 및 조사자
수사관
- 수석 연구원: Brian Bressler, MD, FCRP(C), University of British Columbia
간행물 및 유용한 링크
일반 간행물
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