CD4+ T-celleundergruppers rolle i Vedolizumabs virkningsmekanisme ved colitis ulcerosa

Inflammatorisk tarmsygdom (IBD) er en samlebetegnelse for Crohns sygdom og colitis ulcerosa (UC), som menes at være forårsaget af forstyrrelse af tarmepitelcellebarrieren, hvilket fører til ændringer i tarmfloraen og en deraf følgende afvigende aktivering af slimhinden. immunsystem. Den resulterende kroniske tarmbetændelse er meget afhængig af forskellige undergrupper af CD4+ T-hjælperceller (Th). For eksempel tyder korrelative data på, at Crohns sygdom er drevet af overdrevne Th1- og Th17-celleresponser, da betændte læsioner indeholder øgede niveauer af cytokiner forbundet med disse celler, herunder IFNy, IL-12 og IL-17 og IL-18. I modsætning hertil, selvom Colitis ulcerosa er i samme familie af sygdomme, er den typisk forbundet med Th2-celler, da patienter har høje niveauer af IL-13 i tarmslimhinden sammenlignet med patienter med Crohns sygdom eller raske individer. Nylige beviser implicerer den nyligt opståede Th9-undergruppe af Th-celler i patologien af ​​UC. Udviklingen og funktionen af ​​Th-celler med patogent potentiale holdes i skak af en anden undergruppe af CD4+ T-celler, som er kendt som den regulatoriske T-celle eller Treg. Hos raske individer har den intestinale lamina propria en stor andel af Tregs, og beviser på, at blot manglende Tregs fører til IBD, tyder på, at Tregs har en afgørende rolle i at kontrollere tarmhomeostase. Faktisk har arbejde i dyremodeller og tidlige kliniske forsøg vist, at genoprettelse af Treg-funktionen kan forbedre IBD. Disse data tyder på, at effektive terapier skal fremme funktionen af ​​Tregs. For at forstå virkningsmekanismen for nye lægemidler er det derfor afgørende at vurdere deres indvirkning på balancen mellem effektor- og regulatoriske CD4+ T-celler.

Homing af effektor- og regulatoriske T-celler til tarmen styres af en række integriner og kemokinreceptorer, med bevis for, at ekspression af alpha4beta7-integrinmolekyler (α4β7) på T-celler har en nøglerolle i denne proces. Da Vedolizumab (Entyvio) specifikt blokerer interaktionen mellem α4β7 og dets ligander, som udtrykkes i slimhindevæv, antages dets terapeutiske virkninger ved IBD at være relateret til en reduktion i T-cellehandel til tarmen. Hvordan dette biologiske middel specifikt påvirker målsøgningen af ​​Tregs versus effektor T-celler er imidlertid ukendt. Hos mennesker er Tregs i det perifere blod rapporteret at udtrykke lavere niveauer af α4β7 sammenlignet med effektor-T-celler, men den relative ekspression på forskellige undergrupper (dvs. Th1, vs. Th2, vs. Th17) af CD4+ T-celler er ukendt. Interessant nok er der i tarmen også en undergruppe af Tregs, der producerer IL-17 og udtrykker høje niveauer af α4β7, men den funktionelle relevans af disse celler i IBD er ukendt. Derudover er ekspression af α4β7 på CD4+ T-celler i mus ustabil under inflammatoriske tilstande, hvilket tyder på, at undersøgelser med cirkulerende T-celler hos raske individer muligvis ikke nøjagtigt afspejler integrinekspression i inflammationstilstande. At forstå, hvordan Vedolizumab påvirker lokaliseringen af ​​cirkulerende versus vævslokaliserede undergrupper af CD4+ T-celler er nøglen til at forstå, hvordan denne terapi virker.

Det er også ukendt, hvordan signalering fra α4β7 påvirker udviklingen og/eller funktionen af ​​forskellige undergrupper af CD4+ T-celler. I T-celler medierer integriner ikke kun homing, men de giver også vævsspecifikke signaler. For eksempel kan de fungere som costimulerende molekyler 10-12 og påvirke cytokinproduktionen. Det molekylære grundlag for virkningerne på T-celler er ikke blevet velkarakteriseret, men i andre celler aktiverer integriner PI3K-vejen, hvilket giver et pro-overlevelsessignal 16. Da vi har vist, at aktivering af PI3K-vejen regulerer balancen mellem effektor versus regulatoriske T-celler 17, er det muligt, at blokade af α4β7 kan reducere PI3K-signalering og favorisere udviklingen af ​​Tregs. Til støtte for denne mulighed har vi vist, at fibronectin, som er en ligand for α4β7, hæmmer udviklingen af ​​Tregs.

Dette er et observationsstudie for at bestemme ekspressionsmønsteret og funktionen af ​​α4β7 på effektor- og regulatoriske CD4+ T-celler og for at definere, hvordan behandling med Vedolizumab påvirker disse cellers målsøgning og funktion. Vi antager, at denne behandling med Vedolizumab vil flytte balancen mellem effektor- og regulatoriske T-celler gennem to mekanismer: 1) ændret migration af forskellige undergrupper af CD4+ T-celler til tarmen; og 2) at fremme Treg-stabilitet som en konsekvens af reduceret PI3K-signalering nedstrøms for α4β7.