Le rôle des sous-ensembles de lymphocytes T CD4+ dans le mécanisme d'action du védolizumab dans la colite ulcéreuse

La maladie inflammatoire de l'intestin (MICI) est un terme générique pour la maladie de Crohn et la colite ulcéreuse (CU), qui seraient causées par une perturbation de la barrière cellulaire épithéliale intestinale, entraînant des modifications de la flore intestinale et une activation aberrante conséquente de la muqueuse. système immunitaire. L'inflammation intestinale chronique qui en résulte dépend fortement de différents sous-ensembles de cellules CD4+ T helper (Th). Par exemple, des données corrélatives suggèrent que la maladie de Crohn est entraînée par des réponses cellulaires Th1 et Th17 exagérées, puisque les lésions enflammées contiennent des niveaux accrus de cytokines associées à ces cellules, notamment l'IFNγ, l'IL-12, l'IL-17 et l'IL-18. En revanche, bien que la colite ulcéreuse appartienne à la même famille de maladies, elle est généralement associée aux cellules Th2 puisque les patients ont des niveaux élevés d'IL-13 dans la muqueuse intestinale par rapport aux patients atteints de la maladie de Crohn ou aux personnes en bonne santé. Des preuves récentes impliquent le nouveau sous-ensemble Th9 émergent de cellules Th dans la pathologie de la CU. Le développement et la fonction des lymphocytes Th à potentiel pathogène sont contrôlés par un autre sous-ensemble de lymphocytes T CD4+, connu sous le nom de lymphocyte T régulateur, ou Treg. Chez les individus en bonne santé, la lamina propria intestinale contient une grande proportion de Tregs, et les preuves que le simple manque de Tregs conduit à une MICI suggèrent que les Tregs ont un rôle essentiel dans le contrôle de l'homéostasie intestinale. En effet, des travaux sur des modèles animaux et des essais cliniques de phase précoce ont montré que la restauration de la fonction Treg peut améliorer l'IBD. Ces données suggèrent que des thérapies efficaces doivent promouvoir la fonction des Tregs. Ainsi, afin de comprendre le mécanisme d'action des nouvelles thérapeutiques, il est essentiel d'évaluer leur impact sur l'équilibre entre les lymphocytes T CD4+ effecteurs et régulateurs.

L'homing des lymphocytes T effecteurs et régulateurs vers l'intestin est contrôlé par une variété d'intégrines et de récepteurs de chimiokines, avec la preuve que l'expression des molécules d'intégrine alpha4beta7 (α4β7) sur les lymphocytes T joue un rôle clé dans ce processus. Étant donné que le védolizumab (Entyvio) bloque spécifiquement l'interaction entre α4β7 et ses ligands, qui sont exprimés dans le tissu muqueux, ses effets thérapeutiques dans les MICI sont présumés être liés à une réduction du trafic de cellules T vers l'intestin. Cependant, la façon dont cet agent biologique affecte spécifiquement le homing des Tregs par rapport aux lymphocytes T effecteurs est inconnue. Chez l'homme, les Tregs dans le sang périphérique expriment des niveaux inférieurs d'α4β7 par rapport aux lymphocytes T effecteurs, mais l'expression relative sur différents sous-ensembles (c'est-à-dire Th1, vs. Th2, vs. Th17) des lymphocytes T CD4+ est inconnue. Fait intéressant, dans l'intestin, il existe également un sous-ensemble de Tregs qui produit de l'IL-17 et exprime des niveaux élevés d'α4β7, mais la pertinence fonctionnelle de ces cellules dans les MICI est inconnue. De plus, chez la souris, l'expression de α4β7 sur les lymphocytes T CD4+ est instable dans des conditions inflammatoires, ce qui suggère que les études sur les lymphocytes T circulants chez des individus en bonne santé pourraient ne pas refléter avec précision l'expression de l'intégrine dans les états inflammatoires. Comprendre comment le védolizumab affecte la localisation des sous-ensembles circulants par rapport aux sous-ensembles localisés dans les tissus des lymphocytes T CD4+ est essentiel pour comprendre le fonctionnement de cette thérapie.

On ne sait pas non plus comment la signalisation par α4β7 affecte le développement et/ou la fonction de différents sous-ensembles de lymphocytes T CD4+. Dans les lymphocytes T, les intégrines n'assurent pas seulement le homing, elles fournissent également des signaux spécifiques aux tissus. Par exemple, ils peuvent agir en tant que molécules co-stimulatrices 10-12 et influencer la production de cytokines. La base moléculaire des effets sur les cellules T n'a pas été bien caractérisée, mais dans d'autres cellules, les intégrines activent la voie PI3K, fournissant un signal pro-survie 16. Puisque nous avons montré que l'activation de la voie PI3K régule l'équilibre entre les cellules T effectrices et régulatrices 17, il est possible que le blocage de α4β7 puisse réduire la signalisation PI3K et favoriser le développement des Tregs. A l'appui de cette possibilité, nous avons montré que la fibronectine, qui est un ligand pour α4β7, inhibe le développement des Tregs.

Il s'agit d'une étude observationnelle visant à déterminer le schéma d'expression et la fonction de α4β7 sur les cellules T CD4+ effectrices et régulatrices, et à définir comment le traitement par Vedolizumab affecte la localisation et la fonction de ces cellules. Nous émettons l'hypothèse que ce traitement par Vedolizumab modifiera l'équilibre des lymphocytes T effecteurs et régulateurs par deux mécanismes : 1) migration altérée de différents sous-ensembles de lymphocytes T CD4+ vers l'intestin ; et 2) favoriser la stabilité des Treg en conséquence de la réduction de la signalisation PI3K en aval de α4β7.