Rollen til CD4+ T-celleundergrupper i virkningsmekanismen til Vedolizumab ved ulcerøs kolitt

Inflammatorisk tarmsykdom (IBD) er en samlebetegnelse for Crohns sykdom og ulcerøs kolitt (UC), som antas å være forårsaket av forstyrrelse av tarmepitelcellebarrieren, som fører til endringer i tarmfloraen og en påfølgende avvikende aktivering av slimhinnen. immunforsvar. Den resulterende kroniske tarmbetennelsen er svært avhengig av forskjellige undergrupper av CD4+ T-hjelpeceller (Th). For eksempel tyder korrelative data på at Crohns sykdom er drevet av overdrevne Th1- og Th17-celleresponser, siden betente lesjoner inneholder økte nivåer av cytokiner assosiert med disse cellene inkludert IFNγ, IL-12 og IL-17 og IL-18. I kontrast, selv om ulcerøs kolitt er i samme familie av sykdommer, er den typisk assosiert med Th2-celler siden pasienter har høye nivåer av IL-13 i tarmslimhinnen sammenlignet med pasienter med Crohns sykdom eller friske individer. Nyere bevis impliserer den nylig fremvoksende Th9-undergruppen av Th-celler i patologien til UC. Utviklingen og funksjonen til Th-celler med patogent potensial holdes i sjakk av en annen undergruppe av CD4+ T-celler, som er kjent som den regulatoriske T-cellen, eller Treg. Hos friske individer har intestinal lamina propria en stor andel av tregs, og bevis på at mangel på tregs fører til IBD, tyder på at tregs har en kritisk rolle i å kontrollere intestinal homeostase. Faktisk har arbeid i dyremodeller og tidlige kliniske studier vist at gjenoppretting av Treg-funksjonen kan lindre IBD. Disse dataene tyder på at effektive terapier må fremme funksjonen til Tregs. For å forstå virkningsmekanismen til nye terapeutika er det derfor avgjørende å vurdere deres innvirkning på balansen mellom effektor- og regulatoriske CD4+ T-celler.

Homing av effektor- og regulatoriske T-celler til tarmen kontrolleres av en rekke integriner og kjemokinreseptorer, med bevis for at ekspresjon av alfa4beta7-integrinmolekyler (α4β7) på T-celler har en nøkkelrolle i denne prosessen. Siden Vedolizumab (Entyvio) spesifikt blokkerer interaksjonen mellom α4β7 og dets ligander, som uttrykkes i slimhinnevev, antas dets terapeutiske effekter i IBD å være relatert til en reduksjon i T-celletrafikk til tarmen. Hvordan dette biologiske middelet spesifikt påvirker målsøkingen til Tregs versus effektor T-celler er ukjent. Hos mennesker er tregs i det perifere blodet rapportert å uttrykke lavere nivåer av α4β7 sammenlignet med effektor-T-celler, men det relative uttrykket på forskjellige undergrupper (dvs. Th1, vs. Th2, vs. Th17) av CD4+ T-celler er ukjent. Interessant nok er det i tarmen også en undergruppe av Tregs som produserer IL-17 og uttrykker høye nivåer av α4β7, men den funksjonelle relevansen til disse cellene i IBD er ukjent. I tillegg, hos mus, er ekspresjon av α4β7 på CD4+ T-celler ustabil under inflammatoriske forhold, noe som tyder på at studier med sirkulerende T-celler hos friske individer kanskje ikke nøyaktig gjenspeiler integrinuttrykk i betennelsestilstander. Å forstå hvordan Vedolizumab påvirker lokaliseringen av sirkulerende versus vevslokaliserte undergrupper av CD4+ T-celler er nøkkelen til å forstå hvordan denne behandlingen fungerer.

Det er også ukjent hvordan signalering av α4β7 påvirker utviklingen og/eller funksjonen til forskjellige undergrupper av CD4+ T-celler. I T-celler medierer integriner ikke bare homing, men de gir også vevsspesifikke signaler. For eksempel kan de fungere som samstimulerende molekyler 10-12 og påvirke cytokinproduksjonen. Det molekylære grunnlaget for effektene på T-celler har ikke blitt godt karakterisert, men i andre celler aktiverer integriner PI3K-banen, og gir et pro-overlevelsessignal 16. Siden vi har vist at aktivering av PI3K-banen regulerer balansen mellom effektor versus regulatoriske T-celler 17, er det mulig at blokkering av α4β7 kan redusere PI3K-signalering og favorisere utviklingen av Tregs. Til støtte for denne muligheten har vi vist at fibronektin, som er en ligand for α4β7, hemmer utviklingen av Tregs.

Dette er en observasjonsstudie for å bestemme ekspresjonsmønsteret og funksjonen til α4β7 på effektor- og regulatoriske CD4+ T-celler, og for å definere hvordan behandling med Vedolizumab påvirker målsøkingen og funksjonen til disse cellene. Vi antar at denne behandlingen med Vedolizumab vil forskyve balansen mellom effektor- og regulatoriske T-celler gjennom to mekanismer: 1) endret migrasjon av forskjellige undergrupper av CD4+ T-celler til tarmen; og 2) fremme Treg-stabilitet som en konsekvens av redusert PI3K-signalering nedstrøms for α4β7.