A CD4+ T-sejt-alcsoportok szerepe a vedolizumab hatásmechanizmusában colitis ulcerosában

A gyulladásos bélbetegség (IBD) a Crohn-betegség és a colitis ulcerosa (UC) gyűjtőfogalma, amelyekről azt gondolják, hogy a bélhámsejtek gátjának megszakadása okozza, ami a bélflóra megváltozásához és ennek következtében a nyálkahártya rendellenes aktiválódásához vezet. immunrendszer. Az ebből eredő krónikus bélgyulladás nagymértékben függ a CD4+ T helper (Th) sejtek különböző alcsoportjaitól. Például a korrelatív adatok azt sugallják, hogy a Crohn-betegséget a túlzott Th1 és Th17 sejtválaszok okozzák, mivel a gyulladt elváltozások megnövekedett mennyiségű citokint tartalmaznak, amelyek ezekhez a sejtekhez kapcsolódnak, beleértve az IFNγ-t, IL-12-t és IL-17-et és IL-18-at. Ezzel szemben, bár a colitis ulcerosa ugyanabba a betegségcsaládba tartozik, jellemzően Th2 sejtekhez kötődik, mivel a betegek IL-13 szintje magas a bélnyálkahártyában, összehasonlítva a Crohn-betegségben szenvedő betegekkel vagy az egészséges egyénekkel. A legújabb bizonyítékok arra utalnak, hogy a Th-sejtek újonnan megjelenő Th9 alcsoportja az UC patológiájában van jelen. A patogén potenciállal rendelkező Th-sejtek fejlődését és működését a CD4+ T-sejtek egy másik alcsoportja, amelyet szabályozó T-sejtként vagy Treg-ként ismerünk, kordában tartja. Egészséges egyénekben a bél lamina propria nagy arányban tartalmaz Tregeket, és a bizonyítékok arra utalnak, hogy egyszerűen a Treg hiánya IBD-hez vezet, ami arra utal, hogy a Tregeknek kritikus szerepük van a bél homeosztázisának szabályozásában. Valójában az állatmodelleken végzett munka és a korai fázisú klinikai vizsgálatok kimutatták, hogy a Treg-funkció helyreállítása javíthatja az IBD-t. Ezek az adatok arra utalnak, hogy a hatékony terápiáknak elő kell segíteniük a Tregs működését. Ezért az új terápiák hatásmechanizmusának megértéséhez kritikus fontosságú felmérni hatásukat az effektor és a szabályozó CD4+ T-sejtek közötti egyensúlyra.

Az effektor és szabályozó T-sejtek bélbe való bejutását számos integrinek és kemokin receptor szabályozza, ami bizonyíték arra, hogy az alfa4beta7-integrin molekulák (α4β7) expressziója a T-sejteken kulcsszerepet játszik ebben a folyamatban. Mivel a vedolizumab (Entyvio) specifikusan blokkolja az α4β7 és ligandumai közötti kölcsönhatást, amelyek a nyálkahártya szövetében expresszálódnak, terápiás hatása IBD-ben feltehetően a bélbe irányuló T-sejt-forgalom csökkenésével függ össze. Azonban nem ismert, hogy ez a biológiai ágens specifikusan hogyan befolyásolja a Treg-ek és az effektor T-sejtek elhelyezkedését. Emberben a perifériás vérben lévő Treg-sejtek az effektor T-sejtekhez képest alacsonyabb szintű α4β7-et expresszálnak, de a relatív expressziót a különböző alcsoportokon (pl. A CD4+ T-sejtek Th1 vs. Th2, vs. Th17) nem ismert. Érdekes módon a bélben a Treg sejtek egy alcsoportja is található, amely IL-17-et termel, és magas szintű α4β7-et expresszál, de ezen sejtek funkcionális jelentősége az IBD-ben nem ismert. Ezenkívül egerekben az α4β7 expressziója a CD4+ T-sejteken instabil gyulladásos körülmények között, ami arra utal, hogy az egészséges egyénekben keringő T-sejtekkel végzett vizsgálatok nem feltétlenül tükrözik pontosan az integrin expresszióját gyulladásos állapotokban. A terápia működésének megértéséhez kulcsfontosságú annak megértése, hogy a vedolizumab hogyan befolyásolja a CD4+ T-sejtek keringő, illetve szövetben lokalizált alcsoportjainak lokalizációját.

Az sem ismert, hogy az α4β7 jelátvitel hogyan befolyásolja a CD4+ T-sejtek különböző alcsoportjainak fejlődését és/vagy működését. A T-sejtekben az integrinek nem csak a homingot közvetítik, hanem szövetspecifikus jeleket is szolgáltatnak. Például kostimuláló molekulaként 10-12 működhetnek, és befolyásolhatják a citokintermelést. A T-sejtekre kifejtett hatások molekuláris alapját nem jól jellemezték, de más sejtekben az integrinek aktiválják a PI3K útvonalat, és túlélést elősegítő jelet biztosítanak 16. Mivel kimutattuk, hogy a PI3K útvonal aktiválása szabályozza az effektor és a szabályozó T-sejtek 17 egyensúlyát, lehetséges, hogy az α4β7 blokkolása csökkentheti a PI3K jelátvitelt és elősegítheti a Treg-ek fejlődését. E lehetőség alátámasztására kimutattuk, hogy a fibronektin, amely az α4β7 ligandja, gátolja a Treg-ek fejlődését.

Ez egy megfigyeléses vizsgálat az α4β7 expressziós mintázatának és funkciójának meghatározására az effektor és szabályozó CD4+ T-sejteken, valamint annak meghatározására, hogy a Vedolizumab-kezelés hogyan befolyásolja ezeknek a sejteknek az elhelyezkedését és működését. Feltételezzük, hogy a Vedolizumab-kezelés két mechanizmuson keresztül fogja megváltoztatni az effektor és a szabályozó T-sejtek egyensúlyát: 1) a CD4+ T-sejtek különböző alcsoportjainak megváltozott migrációja a bélbe; és 2) elősegíti a Treg stabilitását az α4β7 utáni csökkent PI3K jelátvitel következtében.