Il ruolo dei sottogruppi di cellule T CD4+ nel meccanismo d'azione del Vedolizumab nella colite ulcerosa

Malattia infiammatoria intestinale (IBD) è un termine generico per la malattia di Crohn e la colite ulcerosa (UC), che si pensa siano causate dalla rottura della barriera cellulare epiteliale intestinale, che porta a cambiamenti nella flora intestinale e una conseguente attivazione aberrante della mucosa sistema immunitario. L'infiammazione intestinale cronica risultante dipende fortemente da diversi sottogruppi di cellule CD4+ T helper (Th). Ad esempio, i dati correlati suggeriscono che la malattia di Crohn è guidata da risposte esagerate delle cellule Th1 e Th17, poiché le lesioni infiammate contengono livelli aumentati di citochine associate a queste cellule tra cui IFNγ, IL-12 e IL-17 e IL-18. Al contrario, sebbene la colite ulcerosa sia nella stessa famiglia di malattie, è tipicamente associata alle cellule Th2 poiché i pazienti hanno livelli elevati di IL-13 nella mucosa intestinale rispetto ai pazienti con malattia di Crohn o individui sani. Prove recenti implicano il nuovo sottoinsieme emergente Th9 di cellule Th nella patologia della CU. Lo sviluppo e la funzione dei linfociti Th con potenziale patogeno sono tenuti sotto controllo da un altro sottogruppo di linfociti T CD4+, noti come linfociti T regolatori o Treg. Negli individui sani, la lamina propria intestinale ha una grande percentuale di Treg e l'evidenza che la semplice mancanza di Treg porta all'IBD, suggerisce che le Treg hanno un ruolo fondamentale nel controllo dell'omeostasi intestinale. In effetti, il lavoro su modelli animali e studi clinici in fase iniziale hanno dimostrato che il ripristino della funzione Treg può migliorare l'IBD. Questi dati suggeriscono che terapie efficaci devono promuovere la funzione delle Treg. Quindi, per comprendere il meccanismo d'azione delle nuove terapie è fondamentale valutare il loro impatto sull'equilibrio tra cellule T CD4+ effettrici e regolatorie.

L'homing delle cellule T effettrici e regolatorie nell'intestino è controllato da una varietà di integrine e recettori per le chemochine, con evidenza che l'espressione delle molecole di alfa4beta7-integrina (α4β7) sulle cellule T ha un ruolo chiave in questo processo. Poiché Vedolizumab (Entyvio) blocca specificamente l'interazione tra α4β7 e i suoi ligandi, che sono espressi nel tessuto della mucosa, si presume che i suoi effetti terapeutici nell'IBD siano correlati a una riduzione del traffico di cellule T verso l'intestino. Tuttavia, non è noto come questo agente biologico influisca specificamente sull'homing delle Treg rispetto alle cellule T effettrici. Nell'uomo, è stato riportato che le Treg nel sangue periferico esprimono livelli più bassi di α4β7 rispetto alle cellule T effettrici, ma l'espressione relativa su diversi sottogruppi (es. Th1, vs. Th2, vs. Th17) delle cellule T CD4+ non è noto. È interessante notare che nell'intestino esiste anche un sottogruppo di Treg che produce IL-17 ed esprime alti livelli di α4β7, ma la rilevanza funzionale di queste cellule nell'IBD è sconosciuta. Inoltre, nei topi, l'espressione di α4β7 sulle cellule T CD4+ è instabile in condizioni infiammatorie, suggerendo che gli studi con cellule T circolanti in individui sani potrebbero non riflettere accuratamente l'espressione dell'integrina negli stati di infiammazione. Comprendere in che modo Vedolizumab influisce sulla localizzazione dei sottoinsiemi di cellule T CD4+ circolanti rispetto a quelli localizzati nei tessuti è la chiave per capire come funziona questa terapia.

Inoltre non è noto come la segnalazione di α4β7 influenzi lo sviluppo e/o la funzione di diversi sottoinsiemi di cellule T CD4+. Nelle cellule T, le integrine non solo mediano l'homing, ma forniscono anche segnali tessuto-specifici. Ad esempio, possono agire come molecole di costimolazione 10-12 e influenzare la produzione di citochine. La base molecolare degli effetti sui linfociti T non è stata ben caratterizzata, ma in altre cellule le integrine attivano la via PI3K, fornendo un segnale pro-sopravvivenza 16. Poiché abbiamo dimostrato che l'attivazione della via PI3K regola l'equilibrio tra cellule T effettrici e regolatorie 17, è possibile che il blocco di α4β7 possa ridurre la segnalazione PI3K e favorire lo sviluppo di Treg. A sostegno di questa possibilità, abbiamo dimostrato che la fibronectina, che è un ligando per α4β7, inibisce lo sviluppo di Treg.

Questo è uno studio osservazionale per determinare il pattern di espressione e la funzione di α4β7 sulle cellule T CD4+ effettrici e regolatorie e per definire in che modo il trattamento con Vedolizumab influisce sull'homing e sulla funzione di queste cellule. Ipotizziamo che il trattamento con Vedolizumab sposterà l'equilibrio tra cellule T effettrici e regolatorie attraverso due meccanismi: 1) migrazione alterata di diversi sottogruppi di cellule T CD4+ nell'intestino; e 2) promozione della stabilità Treg come conseguenza della riduzione della segnalazione PI3K a valle di α4β7.