Rola podgrup limfocytów T CD4+ w mechanizmie działania wedolizumabu we wrzodziejącym zapaleniu jelita grubego

Nieswoiste zapalenie jelit (IBD) to ogólny termin określający chorobę Leśniowskiego-Crohna i wrzodziejące zapalenie jelita grubego (UC), które, jak się uważa, są spowodowane przerwaniem bariery komórek nabłonka jelitowego, co prowadzi do zmian flory jelitowej i w konsekwencji do nieprawidłowej aktywacji błony śluzowej układ odpornościowy. Wynikające z tego przewlekłe zapalenie jelit jest wysoce zależne od różnych podzbiorów komórek pomocniczych (Th) CD4+ T. Na przykład dane korelacyjne sugerują, że choroba Leśniowskiego-Crohna jest spowodowana przesadną odpowiedzią komórek Th1 i Th17, ponieważ zmiany zapalne zawierają zwiększone poziomy cytokin związanych z tymi komórkami, w tym IFNγ, IL-12 oraz IL-17 i IL-18. W przeciwieństwie do tego, chociaż wrzodziejące zapalenie jelita grubego należy do tej samej rodziny chorób, zwykle jest związane z komórkami Th2, ponieważ pacjenci mają wysoki poziom IL-13 w błonie śluzowej jelit w porównaniu z pacjentami z chorobą Leśniowskiego-Crohna lub osobami zdrowymi. Ostatnie dowody implikują nowo pojawiający się podzbiór Th9 komórek Th w patologii UC. Rozwój i funkcja limfocytów Th o potencjale patogennym jest kontrolowana przez inny podzbiór limfocytów T CD4+, znany jako komórki T regulatorowe lub Treg. U zdrowych osób blaszka właściwa jelit ma duży odsetek Treg, a dowody na to, że sam brak Treg prowadzi do IBD, sugerują, że Treg odgrywają kluczową rolę w kontrolowaniu homeostazy jelitowej. Rzeczywiście, prace na modelach zwierzęcych i badania kliniczne wczesnej fazy wykazały, że przywrócenie funkcji Treg może złagodzić IBD. Dane te sugerują, że skuteczne terapie muszą promować funkcję Treg. Dlatego dla zrozumienia mechanizmu działania nowych leków istotna jest ocena ich wpływu na równowagę między efektorowymi i regulatorowymi limfocytami T CD4+.

Naprowadzanie efektorowych i regulatorowych komórek T do jelita jest kontrolowane przez różne integryny i receptory chemokin, z dowodami, że ekspresja cząsteczek alfa4beta7-integryny (α4β7) na komórkach T odgrywa kluczową rolę w tym procesie. Ponieważ Vedolizumab (Entyvio) specyficznie blokuje interakcję między α4β7 i jego ligandami, które ulegają ekspresji w tkance śluzówki, przypuszcza się, że jego działanie terapeutyczne w IBD jest związane ze zmniejszeniem przemieszczania się limfocytów T do jelita. Jednak nie wiadomo, w jaki sposób ten czynnik biologiczny specyficznie wpływa na zasiedlanie limfocytów T Treg w porównaniu z efektorowymi. U ludzi Treg we krwi obwodowej wykazuje ekspresję niższych poziomów α4β7 w porównaniu z efektorowymi komórkami T, ale względna ekspresja w różnych podzbiorach (tj. Th1, vs. Th2, vs. Th17) komórek T CD4+ jest nieznane. Co ciekawe, w jelicie istnieje również podzbiór Treg, który wytwarza IL-17 i wyraża wysokie poziomy α4β7, ale funkcjonalne znaczenie tych komórek w IBD jest nieznane. Ponadto u myszy ekspresja α4β7 na limfocytach T CD4+ jest niestabilna w stanach zapalnych, co sugeruje, że badania z krążącymi limfocytami T u zdrowych osób mogą niedokładnie odzwierciedlać ekspresję integryny w stanach zapalnych. Zrozumienie, w jaki sposób wedolizumab wpływa na lokalizację krążących i zlokalizowanych w tkankach podzbiorów limfocytów T CD4+, jest kluczem do zrozumienia, jak działa ta terapia.

Nie wiadomo również, w jaki sposób sygnalizacja przez α4β7 wpływa na rozwój i/lub funkcję różnych podzbiorów limfocytów T CD4+. W komórkach T integryny nie tylko pośredniczą w zasiedlaniu, ale także dostarczają sygnałów specyficznych dla tkanki. Na przykład mogą działać jako cząsteczki kostymulujące 10-12 i wpływać na produkcję cytokin. Molekularne podstawy wpływu na komórki T nie zostały dobrze scharakteryzowane, ale w innych komórkach integryny aktywują szlak PI3K, dostarczając sygnał sprzyjający przeżyciu 16. Ponieważ wykazaliśmy, że aktywacja szlaku PI3K reguluje równowagę komórek T efektorowych i regulatorowych 17, możliwe jest, że blokada α4β7 może zmniejszać sygnalizację PI3K i sprzyjać rozwojowi Treg. Na poparcie tej możliwości wykazaliśmy, że fibronektyna, która jest ligandem dla α4β7, hamuje rozwój Treg.

Jest to badanie obserwacyjne mające na celu określenie wzorca ekspresji i funkcji α4β7 na efektorowych i regulatorowych limfocytach T CD4+ oraz określenie, w jaki sposób leczenie wedolizumabem wpływa na zasiedlanie i funkcję tych komórek. Stawiamy hipotezę, że leczenie wedolizumabem przesunie równowagę limfocytów T efektorowych i regulatorowych poprzez dwa mechanizmy: 1) zmienioną migrację różnych podzbiorów limfocytów T CD4+ do jelita; i 2) promowanie stabilności Treg w wyniku zmniejszonej sygnalizacji PI3K poniżej α4β7.