Role podskupin CD4+ T buněk v mechanismu účinku vedolizumabu u ulcerózní kolitidy

Inflammatory bowel disease (IBD) je zastřešující termín pro Crohnovu chorobu a ulcerózní kolitidu (UC), o nichž se předpokládá, že jsou způsobeny narušením střevní epiteliální buněčné bariéry, což vede ke změnám střevní flóry a následné aberantní aktivaci sliznice. imunitní systém. Výsledný chronický střevní zánět je vysoce závislý na různých podskupinách CD4+ T pomocných (Th) buněk. Například korelační data naznačují, že Crohnova choroba je řízena přehnanými reakcemi Th1 a Th17 buněk, protože zanícené léze obsahují zvýšené hladiny cytokinů spojených s těmito buňkami včetně IFNy, IL-12 a IL-17 a IL-18. Na rozdíl od toho, ačkoli ulcerózní kolitida patří do stejné rodiny onemocnění, je typicky spojena s Th2 buňkami, protože pacienti mají vysoké hladiny IL-13 ve střevní sliznici ve srovnání s pacienty s Crohnovou chorobou nebo zdravými jedinci. Nedávné důkazy implikují nově se objevující podskupinu Th9 buněk v patologii UC. Vývoj a funkce Th buněk s patogenním potenciálem je udržována pod kontrolou další podskupinou CD4+ T buněk, která je známá jako regulační T buňka nebo Treg. U zdravých jedinců má střevní lamina propria velký podíl Tregs a důkazy, že prostě nedostatek Tregs vede k IBD, naznačují, že Tregs mají kritickou roli při kontrole střevní homeostázy. Práce na zvířecích modelech a rané fáze klinických studií skutečně ukázaly, že obnovení funkce Treg může zlepšit IBD. Tyto údaje naznačují, že účinné terapie musí podporovat funkci Tregs. Abychom porozuměli mechanismu účinku nových terapeutik, je důležité posoudit jejich dopad na rovnováhu mezi efektorovými a regulačními CD4+ T buňkami.

Navádění efektorových a regulačních T buněk do střeva je řízeno řadou integrinů a chemokinových receptorů, s důkazy, že exprese molekul alfa4beta7-integrinu (α4β7) na T buňkách má v tomto procesu klíčovou roli. Protože Vedolizumab (Entyvio) specificky blokuje interakci mezi α4β7 a jeho ligandy, které jsou exprimovány ve slizniční tkáni, předpokládá se, že jeho terapeutické účinky u IBD souvisí se snížením přenosu T buněk do střeva. Jak však tato biologická látka specificky ovlivňuje navádění Tregs versus efektorových T buněk, není známo. U lidí se uvádí, že Tregs v periferní krvi exprimují nižší hladiny a4p7 ve srovnání s efektorovými T buňkami, ale relativní exprese na různých podskupinách (tj. Th1, vs. Th2, vs. Th17) CD4+ T buněk není znám. Je zajímavé, že ve střevě existuje také podskupina Tregs, která produkuje IL-17 a exprimuje vysoké hladiny α4β7, ale funkční význam těchto buněk u IBD není znám. Navíc u myší je exprese a4p7 na CD4+ T buňkách za zánětlivých podmínek nestabilní, což naznačuje, že studie s cirkulujícími T buňkami u zdravých jedinců nemusí přesně odrážet expresi integrinu ve stavech zánětu. Pochopení toho, jak Vedolizumab ovlivňuje lokalizaci cirkulujících versus tkáňově lokalizovaných podskupin CD4+ T buněk, je klíčem k pochopení toho, jak tato terapie funguje.

Také není známo, jak signalizace a4p7 ovlivňuje vývoj a/nebo funkci různých podskupin CD4+ T buněk. V T buňkách integriny nejen zprostředkovávají navádění, ale také poskytují tkáňově specifické signály. Mohou například působit jako kostimulační molekuly 10-12 a ovlivňovat produkci cytokinů. Molekulární základ účinků na T buňky nebyl dobře charakterizován, ale v jiných buňkách integriny aktivují dráhu PI3K a poskytují signál pro přežití 16. Protože jsme ukázali, že aktivace dráhy PI3K reguluje rovnováhu mezi efektorovými versus regulačními T buňkami 17, je možné, že blokáda a4p7 může snížit signalizaci PI3K a podpořit vývoj Tregs. Na podporu této možnosti jsme ukázali, že fibronektin, který je ligandem pro α4β7, inhibuje vývoj Tregs.

Toto je observační studie ke stanovení vzoru exprese a funkce α4β7 na efektorových a regulačních CD4+ T buňkách a k definování toho, jak léčba Vedolizumabem ovlivňuje navádění a funkci těchto buněk. Předpokládáme, že tato léčba vedolizumabem posune rovnováhu efektorových a regulačních T buněk prostřednictvím dvou mechanismů: 1) změněná migrace různých podskupin CD4+ T buněk do střeva; a 2) podpora stability Treg jako důsledek snížené signalizace PI3K downstream od a4p7.