MPS I을 가진 성인 및 소아에서 인간 인슐린 수용체 MAb-IDUA 융합 단백질의 안전성 및 용량 범위 연구

스테이지 1:

1단계는 치료 시작 전 최소 7일 동안 ERT를 받지 않은 18세 이상의 Hurler-Scheie 또는 Scheie 증후군 환자 2명의 코호트에서 단일 용량, 용량 증량 연구입니다. 약 3개의 코호트가 순차적으로 등록되며, 이전 코호트의 안전성 데이터는 다음 고용량 코호트로 확대되기 전에 검토됩니다. 환자는 연구 참여 순서에 따라 코호트에 배정됩니다.

첫 번째 코호트는 4시간에 걸쳐 D5 정상 식염수에 희석된 0.3 mg/kg AGT-181의 단일 정맥 주입을 투여할 것입니다. 모든 환자는 투약 후 28일 동안 안전성을 관찰할 것입니다. 용량 증량을 위해 AGT-181의 더 높은 용량으로 진행하기 위한 결정은 이전 용량을 받은 환자로부터 용량 후 7일 또는 그 이후에 이용 가능한 안전성 및 내약성 데이터를 검토한 후 스폰서와 조사자(들)가 내릴 것입니다. 정량.

부작용에 대한 공통 용어 기준(Common Terminology Criteria for Adverse Events, CTCAE)에 따라 등급 3(심각하거나 의학적으로 중요하지만 즉각적으로 생명을 위협하지는 않음) 또는 더 높은 부작용으로 정의되는 용량 제한 독성(DLT)이 없는 경우 더 높은 용량 코호트로 용량을 증량할 수 있습니다. ) 버전 4.03

2단계:

1단계에서 안전성과 내약성을 가정하면 두 번째 단계는 Hurler 또는 Hurler-Scheie가 있는 CNS가 관여된 ERT가 있는 어린이(2세 이상)의 다중 용량, 안전성, 내약성 및 개념 증명 효과 디자인을 사용하여 시작됩니다. 순진하지 않거나 AGT-181의 첫 투여 전 최소 7일 동안 ERT를 받지 않았을 것입니다.

연구의 이 두 번째 단계는 AGT-181을 투여받을 그룹당 최대 5명의 환자로 구성된 용량 그룹에서 수행될 것입니다. 최대 10명의 환자가 등록될 예정입니다(2 용량 코호트). 특정 안전성 또는 PK 문제를 평가하기 위해 또는 활성 용량에 아직 도달하지 않았다고 느껴지는 경우 추가 환자 또는 코호트가 등록될 수 있습니다. 활성 용량이 달성되지 않으면 AGT-181의 고용량에 5명의 환자로 구성된 추가 코호트가 등록되고 최대 15명의 환자가 2기에 등록됩니다. 이러한 코호트는 추가 코호트에서 치료를 시작하기로 한 결정의 일부로 검토되는 이전 코호트의 안전성 및 효능 데이터와 함께 엇갈린 방식으로 연구될 것입니다. 환자는 연구 참여 순서에 따라 코호트에 배정됩니다.

첫 번째 코호트는 단일 용량 단계 1(즉, MTD가 1단계에서 3.0mg/kg인 경우 이 단계의 시작 용량은 1.0mg/kg이 됩니다. AGT-181은 처음 8회 주입을 위해 4시간에 걸쳐 D5 생리 식염수로 주 1회 정맥 주입으로 투여됩니다. 내약성에 따라 속도를 증가시켜 1~4시간에 걸쳐 투여할 수 있습니다. 조사관은 항히스타민제 및 해열제와 같은 사전 주입 약물을 투여할지 여부를 결정할 때 임상적 판단 및 표준 프로토콜을 사용할 수 있습니다. 환자가 이전에 ERT에 대한 주입 반응(들)을 경험한 경우, 임상 현장 표준 프로토콜에 따라 각 주입 전에 예비 투약을 제공해야 합니다.

용량 증량을 위해 AGT-181의 더 높은 용량으로 진행하기 위한 결정은 이전 용량을 받은 환자로부터 이용 가능한 안전성 및 내약성 데이터를 검토한 후 후원자와 조사자(들)가 내릴 것입니다.

28일 이상 동안 치료받은 처음 3명의 환자에서 용량 제한 독성(DLT)이 없는 경우 더 높은 용량 코호트로 용량 증량이 발생할 수 있습니다. 3명 중 1명의 환자가 DLT를 발생시키는 경우, 나머지 2명의 환자가 28일의 투여를 완료하고 추가 DLT가 없을 때까지 용량 증량은 발생하지 않을 수 있습니다. DLT는 CTCAE(Common Terminology Criteria for Adverse Events) 버전 4.03에 따라 3등급(심각하거나 의학적으로 중요하지만 즉각적으로 생명을 위협하지는 않음) 이상의 이상 반응으로 정의됩니다.

3등급 이상의 사례가 비치료 사례에 분명히 기인하여 의심되는 부작용이 아닌 경우: [21CFR312.32(a)] (예를 들어, 사고에 이차적인 외상 또는 반복적으로 확인되지 않은 가짜 실험실 값) 이벤트는 스폰서의 의료 모니터 및 수석 연구원 모두의 검토 및 동의 후에 용량 증량 목적을 위한 DLT로 간주되지 않습니다.

처음 28일 동안 발생하는 부작용 외에도 후기 및 만성 독성이 평가되고 향후 연구를 위한 각 용량 수준의 안전성과 이 연구에서 추가 코호트의 필요성을 결정하는 데 고려됩니다.