A humán inzulinreceptor MAb-IDUA fúziós fehérje biztonságossági és dózistartomány-vizsgálata MPS I-ben szenvedő felnőtteknél és gyermekeknél

1. szakasz:

Az első szakasz egy egyszeri dózisú, dózis-eszkalációs vizsgálat lesz 2 Hurler-Scheie- vagy Scheie-szindrómában szenvedő, 18 éves vagy annál idősebb betegből álló csoportban, akik a kezelés megkezdése előtt legalább 7 napig nem részesültek ERT-ben. Körülbelül 3 kohorsz kerül besorolásra egymás után, és az előző kohorsz biztonsági adatait felülvizsgálják, mielőtt a következő magasabb dózisú kohorszba emelnék. A betegeket a vizsgálatba való belépés sorrendje alapján csoportokba sorolják.

Az első csoportnak egyetlen intravénás infúziót adnak be 0,3 mg/kg AGT-181-et D5 normál sóoldattal hígítva 4 órán keresztül. Az adagolás után 28 napig minden beteget megfigyelés alatt tartanak a biztonságosság szempontjából. A dózisemeléshez a szponzor és a vizsgáló(k) döntenek arról, hogy az AGT-181 magasabb dózisára lépnek-e, miután megvizsgálták a rendelkezésre álló biztonságossági és tolerálhatósági adatokat az előzőleg kapott betegektől származó biztonságossági és tolerálhatósági adatok beadását követő 7 napon belül vagy azt követően. dózis.

A dózis magasabb dózisú kohorszra emelhető, feltéve, hogy nincsenek dóziskorlátozó toxicitások (DLT), amelyeket 3. fokozatként (súlyos vagy orvosilag jelentős, de nem azonnal életveszélyes) vagy magasabb nemkívánatos eseményként határoznak meg a mellékhatások közös terminológiai kritériumai (CTCAE) szerint. ) 4.03-as verzió

2. szakasz:

Feltételezve a biztonságot és az elviselhetőséget az 1. szakaszban, egy második szakaszt indítanak el több dózisú, biztonságos, tolerálhatósági és koncepció hatású gyermekeknél (2 éves vagy idősebb) Hurler vagy Hurler-Scheie és központi idegrendszeri érintettség esetén, akik ERT-ben szenvednek. naiv vagy nem kapott ERT-t az AGT-181 első adagja előtt legalább 7 napig.

A vizsgálat ezen második szakaszát csoportonként legfeljebb 5 betegből álló dóziscsoportokban hajtják végre, akik AGT-181-et kapnak; a tervek szerint legfeljebb 10 beteget vonnak be (2 dóziskohorsz). További betegek vagy csoportok felvételére kerülhet sor a specifikus biztonságossági vagy farmakokinetikai kérdések értékelése érdekében, vagy ha úgy érzi, hogy az aktív dózist még nem érték el. Ha az aktív dózist nem érik el, további 5 betegből álló kohorsz kerül besorolásra magasabb AGT-181 dózissal. Legfeljebb 15 beteg kerül be a 2. szakaszba. Ezeket a kohorszokat lépcsőzetesen vizsgálják, és az előző kohorsz biztonságossági és hatásossági adatait felülvizsgálják a kezelés további kohorszokban történő megkezdésére vonatkozó döntés részeként. A betegeket a vizsgálatba való belépés sorrendje alapján csoportokba sorolják.

Az első kohorsz egy szinttel a maximálisan tolerálható (MTD) vagy a maximálisan beadott dózis (MAD) alatti dózist kap az egyszeri dózis 1. szakaszától kezdve (azaz. ha az MTD 3,0 mg/kg az 1. szakaszból, akkor a kezdő adag ebben a szakaszban 1,0 mg/kg). Az AGT-181-et hetente egyszer intravénás infúzióként kell beadni D5 normál sóoldatban 4 órán keresztül az első nyolc infúzió során. A tolerálhatóságtól függően a sebesség növelhető 1-4 órán keresztül. A vizsgálók használhatják klinikai megítélésüket és szabványos protokolljaikat annak eldöntésére, hogy beadjanak-e infúzió előtti gyógyszereket, például antihisztaminokat és lázcsillapítókat. Azokban az esetekben, amikor a betegnek korábban infúziós reakciója volt(ok) az ERT-re, minden infúzió előtt premedikációt kell végezni a klinikai hely standard protokollja szerint.

A dózisemeléshez a szponzor és a vizsgáló(k) döntenek az AGT-181 magasabb dózisáról, miután megvizsgálták az előző adagot kapó betegek rendelkezésre álló biztonságossági és tolerálhatósági adatait.

A dózis egy magasabb dózisú kohorszra emelhető, feltéve, hogy nincs dóziskorlátozó toxicitás (DLT) az első 3 betegnél, akiket 28 napig vagy tovább kezeltek. Ha 3 beteg közül egynél DLT alakul ki, akkor előfordulhat, hogy a dózis emelése nem következik be addig, amíg a fennmaradó 2 beteg be nem fejezi a 28 napos adagolást, és nincs további DLT. A DLT a 3. fokozatú (súlyos vagy orvosilag jelentős, de nem azonnal életveszélyes) vagy magasabb nemkívánatos eseményként definiálható a mellékhatások közös terminológiai kritériumai (CTCAE) 4.03-as verziója szerint.

Ha egy 3. fokozatú vagy annál rosszabb esemény egyértelműen a kezelés nélküli eseménynek tulajdonítható, ezért nem feltételezett mellékhatás: [21CFR312.32(a)] (például balesetből adódó másodlagos trauma vagy hamis laborérték, amelyet nem erősítettek meg ismételten) az esemény nem tekinthető DLT-nek a dózisemelés céljából, miután a szponzor orvosi megfigyelője és a vizsgálatvezető beleegyezett.

Az első 28 nap során fellépő nemkívánatos események mellett a késői és krónikus toxicitásokat is értékelni kell, és figyelembe kell venni az egyes dózisszintek biztonságosságának meghatározásakor a jövőbeni vizsgálatokhoz, valamint a további kohorszok szükségességének meghatározásához ebben a vizsgálatban.