Studie bezpečnosti a rozmezí dávek lidského inzulínového receptoru MAb-IDUA fúzního proteinu u dospělých a dětí s MPS I

Fáze 1:

Fáze jedna bude studie s jednou dávkou s eskalací dávky na kohortách 2 pacientů s Hurler-Scheie nebo Scheie syndromem ve věku 18 nebo více let, kteří neměli ERT alespoň 7 dní před zahájením léčby. Postupně budou zařazeny přibližně 3 kohorty, přičemž bezpečnostní údaje z předchozí kohorty budou přezkoumány před eskalací na další kohortu s vyšší dávkou. Pacienti budou zařazeni do kohort na základě pořadí jejich vstupu do studie.

První kohortě bude podávána jediná intravenózní infuze 0,3 mg/kg AGT-181 naředěného v D5 normálním fyziologickém roztoku po dobu 4 hodin. Všichni pacienti budou sledováni z hlediska bezpečnosti po dobu 28 dnů po podání dávky. Pro zvýšení dávky učiní rozhodnutí o přistoupení k vyšší dávce AGT-181 sponzor a zkoušející(é) po přezkoumání dostupných údajů o bezpečnosti a snášenlivosti 7 dní po dávce nebo po 7 dnech po dávce od pacientů, kteří dostali předchozí dávka.

Ke zvýšení dávky na kohortu s vyšší dávkou může dojít za předpokladu, že neexistují žádné toxicity omezující dávku (DLT), definované jako stupeň 3 (závažné nebo lékařsky významné, ale bezprostředně neohrožující život) nebo vyšší nežádoucí příhoda podle Společných terminologických kritérií pro nežádoucí příhody (CTCAE). ) verze 4.03

Fáze 2:

Za předpokladu bezpečnosti a snášenlivosti ve fázi 1 bude zahájena druhá fáze s použitím vícedávkového, bezpečného, ​​snášenlivého a důkazu koncepčního návrhu efektu u dětí (ve věku 2 let nebo starších) s Hurlerem nebo Hurler-Scheie s postižením CNS, které jsou buď ERT. naivní nebo nedostanou ERT alespoň 7 dní před první dávkou AGT-181.

Tato druhá fáze studie bude prováděna v dávkových skupinách až 5 pacientů na skupinu, kteří budou dostávat AGT-181; plánuje se zařazení až 10 pacientů (2 dávkové kohorty). Další pacienti nebo kohorty mohou být zahrnuti za účelem vyhodnocení specifických problémů s bezpečností nebo PK nebo pokud se má za to, že účinné dávky ještě nebylo dosaženo. Pokud není dosaženo aktivní dávky, bude zařazena další kohorta 5 pacientů s vyšší dávkou AGT-181, ve stadiu 2 bude zařazeno maximálně 15 pacientů. Tyto kohorty budou studovány postupně, přičemž údaje o bezpečnosti a účinnosti z předchozí kohorty budou přezkoumány jako součást rozhodnutí o zahájení léčby v dalších kohortách. Pacienti budou zařazeni do kohort na základě pořadí jejich vstupu do studie.

První kohortě bude podávána dávka o jednu úroveň nižší než maximální tolerovaná (MTD) nebo maximální podaná dávka (MAD) od fáze 1 jediné dávky (tj. pokud je MTD 3,0 mg/kg od fáze 1, bude počáteční dávka v této fázi 1,0 mg/kg). AGT-181 bude podáván jako nitrožilní infuze jednou týdně v normálním fyziologickém roztoku D5 po dobu 4 hodin pro prvních osm infuzí. V závislosti na snášenlivosti může být rychlost zvýšena tak, aby byla podávána během 1-4 hodin. Vyšetřovatelé mohou použít svůj klinický úsudek a standardní protokoly při určování, zda podat preinfuzní léky, jako jsou antihistaminika a antipyretika. V případech, kdy pacient měl předchozí reakci (reakce) na infuzi na ERT, by měla být před každou infuzí podána premedikace podle standardního protokolu klinického pracoviště.

Pro eskalaci dávky bude rozhodnutí pokračovat k vyšší dávce AGT-181 učiněno sponzorem a zkoušejícím(i) po přezkoumání dostupných údajů o bezpečnosti a snášenlivosti od pacientů, kteří dostali předchozí dávku.

Ke zvýšení dávky na kohortu s vyššími dávkami může dojít za předpokladu, že u prvních 3 pacientů léčených po dobu 28 dnů nebo déle nedochází k toxicitě omezující dávku (DLT). Pokud se u jednoho pacienta ze 3 rozvine DLT, pak ke zvýšení dávky nemusí dojít, dokud zbývající 2 pacienti nedokončí 28 dní podávání a nedojde k žádným dalším DLT. DLT je definována jako nežádoucí příhoda 3. stupně (závažná nebo lékařsky významná, ale bezprostředně neohrožující život) nebo vyšší nežádoucí příhoda podle Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) verze 4.03.

Pokud událost stupně 3 nebo horší lze jednoznačně připsat události, která nebyla léčena, a tudíž nejde o podezření na nežádoucí reakci: [21CFR312.32(a)] (například trauma sekundární po nehodě nebo falešná laboratorní hodnota, která se při opakování nepotvrdí) událost nebude považována za DLT pro účely eskalace dávky po kontrole a odsouhlasení jak lékařským monitorem sponzora, tak hlavním zkoušejícím.

Kromě nežádoucích jevů vyskytujících se během prvních 28 dnů se vyhodnotí pozdní a chronická toxicita a vezme se v úvahu při určování bezpečnosti každé úrovně dávky pro budoucí studie a potřeby dalších kohort v této studii.