Sikkerheds- og dosisvariationsundersøgelse af human insulinreceptor MAb-IDUA fusionsprotein hos voksne og børn med MPS I

Scene 1:

Fase et vil være en enkeltdosis, dosis-eskaleringsundersøgelse i kohorter af 2 patienter med Hurler-Scheie eller Scheie syndrom på 18 år eller derover, som ikke har haft ERT i mindst 7 dage før start af behandling. Cirka 3 kohorter vil blive tilmeldt sekventielt, hvor sikkerhedsdata fra den tidligere kohorte bliver gennemgået før eskalering til den næste højere dosis kohorte. Patienter vil blive tildelt kohorter på grundlag af deres rækkefølge for indtræden i undersøgelsen.

Den første kohorte vil blive indgivet en enkelt intravenøs infusion af 0,3 mg/kg AGT-181 fortyndet i D5 normalt saltvand over 4 timer. Alle patienter vil blive observeret for sikkerhed i 28 dage efter dosering. For dosiseskalering vil beslutningen om at fortsætte til en højere dosis af AGT-181 blive truffet af sponsoren og investigator(erne) efter gennemgang af de tilgængelige sikkerheds- og tolerabilitetsdata på eller efter 7 dage efter dosis fra patienter, der modtog den tidligere dosis.

Dosiseskalering til en kohorte med højere dosis kan forekomme, forudsat at der ikke er nogen dosisbegrænsende toksicitet (DLT), defineret som grad 3 (alvorlig eller medicinsk signifikant, men ikke umiddelbart livstruende) eller højere uønsket hændelse i henhold til Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE). ) version 4.03

Fase 2:

Under forudsætning af sikkerhed og tolerabilitet i trin 1, vil en anden fase blive indledt ved hjælp af et multi-dosis, sikkerhed, tolerabilitet og proof of concept effekt design hos børn (2 år eller ældre) med Hurler eller Hurler-Scheie med CNS involvering, som enten er ERT naiv eller vil ikke have modtaget ERT i mindst 7 dage før første dosis af AGT-181.

Denne anden fase af undersøgelsen vil blive udført i dosisgrupper på op til 5 patienter pr. gruppe, som vil modtage AGT-181; det er planen, at op til 10 patienter vil blive indskrevet (2 dosis-kohorter). Yderligere patienter eller kohorter kan tilmeldes for at evaluere specifikke sikkerheds- eller PK-problemer, eller hvis det fornemmes, at en aktiv dosis endnu ikke er nået. Hvis en aktiv dosis ikke opnås, vil en yderligere kohorte på 5 patienter blive indskrevet med en højere dosis af AGT-181. Der vil maksimalt blive indskrevet 15 patienter i fase 2. Disse kohorter vil blive undersøgt på forskudt måde, hvor sikkerheds- og effektdata fra den tidligere kohorte vil blive gennemgået som en del af beslutningen om at påbegynde behandling i yderligere kohorter. Patienter vil blive tildelt kohorter på grundlag af deres rækkefølge for indtræden i undersøgelsen.

Den første kohorte vil blive administreret en dosis et niveau under den maksimalt tolererede (MTD) eller den maksimale administrerede dosis (MAD) fra enkeltdosis trin 1 (dvs. hvis MTD er 3,0 mg/kg fra trin 1, vil startdosis i dette trin være 1,0 mg/kg). AGT-181 vil blive administreret som en intravenøs infusion én gang om ugen i D5 normalt saltvand over 4 timer i de første otte infusioner. Afhængigt af tolerabiliteten kan hastigheden øges for at blive administreret over 1-4 timer. Efterforskere har tilladelse til at bruge deres kliniske skøn og standardprotokoller til at afgøre, om de skal administrere præ-infusionsmedicin såsom antihistaminer og antipyretika. I tilfælde, hvor patienten tidligere har haft en eller flere infusionsreaktioner på ERT, bør præmedicinering gives før hver infusion pr. klinisk sted standardprotokol.

For dosiseskalering vil beslutningen om at gå videre til en højere dosis af AGT-181 blive truffet af sponsoren og investigator(erne) efter gennemgang af de tilgængelige sikkerheds- og tolerabilitetsdata fra patienter, der modtog den tidligere dosis.

Dosiseskalering til en kohorte med højere dosis kan forekomme, forudsat at der ikke er nogen dosisbegrænsende toksicitet (DLT) hos de første 3 patienter behandlet i 28 dage eller mere. Hvis en patient på 3 udvikler en DLT, vil dosisoptrapning muligvis ikke forekomme, før de resterende 2 patienter har afsluttet 28 dages dosering, og der ikke har været flere DLT'er. En DLT er defineret som en grad 3 (alvorlig eller medicinsk signifikant, men ikke umiddelbart livstruende) eller højere bivirkning i henhold til Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) version 4.03.

Hvis en grad 3 eller værre hændelse klart kan tilskrives en ikke-behandlingshændelse og derfor ikke er en formodet bivirkning: [21CFR312.32(a)] (f.eks. traumer sekundært til en ulykke eller falsk laboratorieværdi, der ikke er bekræftet ved gentagelse) vil hændelsen ikke blive betragtet som en DLT med henblik på dosiseskalering efter gennemgang og godkendelse af både sponsorens medicinske monitor og hovedefterforsker.

Ud over uønskede hændelser, der opstår i løbet af de første 28 dage, vil sene og kroniske toksiciteter blive evalueret og taget i betragtning ved bestemmelse af sikkerheden af ​​hvert dosisniveau for fremtidige undersøgelser og behovet for yderligere kohorter i denne undersøgelse.