Sicherheits- und Dosisfindungsstudie des humanen Insulinrezeptor-MAb-IDUA-Fusionsproteins bei Erwachsenen und Kindern mit MPS I

Bühne 1:

Stufe eins wird eine Einzeldosis-Dosiseskalationsstudie in Kohorten von 2 Patienten mit Hurler-Scheie- oder Scheie-Syndrom im Alter von mindestens 18 Jahren sein, die mindestens 7 Tage vor Beginn der Behandlung keine ERT erhalten haben. Ungefähr 3 Kohorten werden nacheinander aufgenommen, wobei die Sicherheitsdaten der vorherigen Kohorte vor der Eskalation auf die nächsthöhere Dosiskohorte überprüft werden. Die Patienten werden anhand der Reihenfolge ihres Eintritts in die Studie Kohorten zugeordnet.

Der ersten Kohorte wird eine einzelne intravenöse Infusion von 0,3 mg/kg AGT-181, verdünnt in D5 normaler Kochsalzlösung, über 4 Stunden verabreicht. Alle Patienten werden nach der Verabreichung 28 Tage lang zur Sicherheit überwacht. Bei einer Dosiseskalation wird die Entscheidung, mit einer höheren AGT-181-Dosis fortzufahren, vom Sponsor und dem/den Prüfer(n) nach Überprüfung der verfügbaren Sicherheits- und Verträglichkeitsdaten an oder nach 7 Tagen nach der Dosis von Patienten getroffen, die die vorherige Dosis erhalten haben Dosis.

Eine Dosiseskalation auf eine höhere Dosiskohorte kann erfolgen, sofern keine dosislimitierenden Toxizitäten (DLT), definiert als Grad 3 (schwer oder medizinisch signifikant, aber nicht unmittelbar lebensbedrohlich) oder höhere unerwünschte Ereignisse gemäß den Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE ) Version 4.03

Stufe 2:

Unter der Annahme von Sicherheit und Verträglichkeit in Stufe 1 wird eine zweite Stufe mit einem Multidosis-, Sicherheits-, Verträglichkeits- und Proof-of-Concept-Effekt-Design bei Kindern (ab 2 Jahren) mit Hurler oder Hurler-Scheie mit ZNS-Beteiligung eingeleitet, die entweder ERT sind naiv sind oder mindestens 7 Tage vor der ersten Dosis von AGT-181 keine ERT erhalten haben.

Diese zweite Phase der Studie wird in Dosisgruppen von bis zu 5 Patienten pro Gruppe durchgeführt, die AGT-181 erhalten; Es ist geplant, bis zu 10 Patienten aufzunehmen (2 Dosiskohorten). Zusätzliche Patienten oder Kohorten können aufgenommen werden, um spezifische Sicherheits- oder PK-Probleme zu bewerten oder wenn der Eindruck entsteht, dass eine aktive Dosis noch nicht erreicht wurde. Wenn eine aktive Dosis nicht erreicht wird, wird eine zusätzliche Kohorte von 5 Patienten mit einer höheren AGT-181-Dosis aufgenommen. In Stufe 2 werden maximal 15 Patienten aufgenommen. Diese Kohorten werden gestaffelt untersucht, wobei Sicherheits- und Wirksamkeitsdaten aus der vorherigen Kohorte als Teil der Entscheidung, die Behandlung in zusätzlichen Kohorten zu beginnen, überprüft werden. Die Patienten werden anhand der Reihenfolge ihres Eintritts in die Studie Kohorten zugeordnet.

Der ersten Kohorte wird eine Dosis verabreicht, die eine Stufe unter der maximal tolerierten (MTD) oder maximal verabreichten Dosis (MAD) aus Stufe 1 der Einzeldosis liegt (d. h. wenn die MTD ab Stufe 1 3,0 mg/kg beträgt, beträgt die Anfangsdosis in dieser Stufe 1,0 mg/kg). AGT-181 wird als einmal wöchentliche intravenöse Infusion in D5 normaler Kochsalzlösung über 4 Stunden für die ersten acht Infusionen verabreicht. Je nach Verträglichkeit kann die Rate erhöht werden, um über 1-4 Stunden verabreicht zu werden. Prüfärzte dürfen ihr klinisches Urteilsvermögen und ihre Standardprotokolle verwenden, um zu entscheiden, ob Medikamente vor der Infusion wie Antihistaminika und Antipyretika verabreicht werden sollen. In Fällen, in denen der Patient in der Vergangenheit eine oder mehrere Infusionsreaktionen auf ERT hatte, sollte vor jeder Infusion gemäß dem Standardprotokoll des klinischen Zentrums eine Prämedikation verabreicht werden.

Bei einer Dosiseskalation wird die Entscheidung, zu einer höheren AGT-181-Dosis überzugehen, vom Sponsor und dem/den Prüfer(n) nach Überprüfung der verfügbaren Sicherheits- und Verträglichkeitsdaten von Patienten getroffen, die die vorherige Dosis erhalten haben.

Eine Dosiseskalation auf eine Kohorte mit höherer Dosis kann erfolgen, sofern bei den ersten 3 Patienten, die 28 Tage oder länger behandelt wurden, keine dosislimitierende Toxizität (DLT) auftritt. Wenn einer von 3 Patienten eine DLT entwickelt, kann eine Dosiseskalation erst erfolgen, wenn die verbleibenden 2 Patienten die 28-tägige Behandlung abgeschlossen haben und keine weiteren DLTs aufgetreten sind. Ein DLT ist gemäß den Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) Version 4.03 als unerwünschtes Ereignis Grad 3 (schwer oder medizinisch signifikant, aber nicht unmittelbar lebensbedrohlich) oder höher definiert.

Wenn ein Ereignis von Grad 3 oder schlimmer eindeutig auf ein Nichtbehandlungsereignis zurückzuführen ist und daher keine vermutete Nebenwirkung ist: [21CFR312.32(a)] (z. B. Trauma infolge eines Unfalls oder falscher Laborwert, der bei Wiederholung nicht bestätigt wird) wird das Ereignis nach Überprüfung und Zustimmung sowohl durch den medizinischen Monitor des Sponsors als auch durch den Hauptprüfarzt nicht als DLT für Dosiseskalationszwecke betrachtet.

Zusätzlich zu unerwünschten Ereignissen, die während der ersten 28 Tage auftreten, werden späte und chronische Toxizitäten bewertet und bei der Bestimmung der Sicherheit jeder Dosisstufe für zukünftige Studien und der Notwendigkeit zusätzlicher Kohorten in dieser Studie berücksichtigt.