Badanie bezpieczeństwa i zakresu dawek białka fuzyjnego MAb-IDUA ludzkiego receptora insuliny u dorosłych i dzieci z MPS I

Scena 1:

Pierwszym etapem będzie badanie z pojedynczą dawką i eskalacją dawki w kohortach 2 pacjentów z zespołem Hurlera-Scheiego lub Scheiego w wieku 18 lat lub starszych, którzy nie byli poddawani ERT przez co najmniej 7 dni przed rozpoczęciem leczenia. Kolejno zostaną włączone około 3 kohorty, przy czym dane dotyczące bezpieczeństwa z poprzedniej kohorty będą przeglądane przed eskalacją do następnej kohorty z wyższą dawką. Pacjenci zostaną przydzieleni do kohort na podstawie kolejności włączenia do badania.

Pierwszej kohorcie zostanie podany pojedynczy wlew dożylny 0,3 mg/kg AGT-181 rozcieńczony w soli fizjologicznej D5 przez 4 godziny. Wszyscy pacjenci będą obserwowani pod kątem bezpieczeństwa przez 28 dni po podaniu dawki. W przypadku zwiększania dawki decyzja o podaniu większej dawki AGT-181 zostanie podjęta przez sponsora i badacza(ów) po dokonaniu przeglądu dostępnych danych dotyczących bezpieczeństwa i tolerancji w dniu lub po 7 dniach od podania dawki u pacjentów, którzy otrzymali poprzednią dawkę dawka.

Zwiększenie dawki do kohorty z wyższą dawką może nastąpić pod warunkiem, że nie występują toksyczności ograniczające dawkę (ang. ) wersja 4.03

Etap 2:

Zakładając bezpieczeństwo i tolerancję na Etapie 1, zostanie zainicjowany drugi etap z zastosowaniem wielodawkowego projektu bezpieczeństwa, tolerancji i dowodu koncepcji efektu u dzieci (w wieku 2 lat lub starszych) z zespołem Hurler lub Hurler-Scheie z zajęciem OUN, które są albo ERT naiwnych lub nieotrzymujących ERT przez co najmniej 7 dni przed podaniem pierwszej dawki AGT-181.

Ten drugi etap badania będzie prowadzony w grupach dawek do 5 pacjentów na grupę, którzy otrzymają AGT-181; planuje się włączenie do 10 pacjentów (kohorty 2-dawkowe). Można włączyć dodatkowych pacjentów lub kohorty w celu oceny konkretnych kwestii związanych z bezpieczeństwem lub farmakokinetyką lub jeśli wydaje się, że dawka aktywna nie została jeszcze osiągnięta. Jeśli dawka aktywna nie zostanie osiągnięta, dodatkowa kohorta 5 pacjentów zostanie włączona do wyższej dawki AGT-181. Maksymalnie 15 pacjentów zostanie włączonych do etapu 2. Te kohorty będą badane w sposób rozłożony w czasie, a dane dotyczące bezpieczeństwa i skuteczności z poprzedniej kohorty zostaną poddane przeglądowi w ramach decyzji o rozpoczęciu leczenia w dodatkowych kohortach. Pacjenci zostaną przydzieleni do kohort na podstawie kolejności włączenia do badania.

Pierwsza kohorta otrzyma dawkę o jeden poziom poniżej maksymalnej tolerowanej (MTD) lub maksymalnej podawanej dawki (MAD) z etapu 1 pojedynczej dawki (tj. jeśli MTD wynosi 3,0 mg/kg z Etapu 1, to dawka początkowa na tym etapie wyniesie 1,0 mg/kg). AGT-181 będzie podawany jako infuzja dożylna raz w tygodniu w normalnej soli fizjologicznej D5 przez 4 godziny dla pierwszych ośmiu infuzji. W zależności od tolerancji, szybkość podawania można zwiększyć w ciągu 1-4 godzin. Badacze mogą kierować się własną oceną kliniczną i standardowymi protokołami przy ustalaniu, czy należy podawać leki przed infuzją, takie jak leki przeciwhistaminowe i przeciwgorączkowe. W przypadku, gdy u pacjenta wystąpiła wcześniej reakcja na wlew ERT, przed każdym wlewem należy zastosować premedykację zgodnie ze standardowym protokołem obowiązującym w placówce klinicznej.

W przypadku zwiększania dawki decyzja o podaniu większej dawki AGT-181 zostanie podjęta przez sponsora i badacza(ów) po zapoznaniu się z dostępnymi danymi dotyczącymi bezpieczeństwa i tolerancji uzyskanymi od pacjentów, którzy otrzymali poprzednią dawkę.

Zwiększenie dawki do kohorty z wyższą dawką może nastąpić pod warunkiem, że u pierwszych 3 pacjentów leczonych przez 28 dni lub dłużej nie wystąpi toksyczność ograniczająca dawkę (DLT). Jeśli u jednego z 3 pacjentów rozwinie się DLT, eskalacja dawki może nie nastąpić, dopóki pozostałych 2 pacjentów nie zakończy 28-dniowego dawkowania i nie będzie dalszych DLT. DLT definiuje się jako zdarzenie niepożądane stopnia 3 (poważne lub istotne z medycznego punktu widzenia, ale nie zagrażające bezpośrednio życiu) lub wyższego zgodnie z Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) wersja 4.03.

Jeśli zdarzenie stopnia 3. lub gorszego można wyraźnie przypisać zdarzeniu niezwiązanemu z leczeniem, a zatem nie jest to podejrzewana reakcja niepożądana: [21CFR312.32(a)] (na przykład uraz wtórny do wypadku lub fałszywa wartość laboratoryjna niepotwierdzona powtórnie) zdarzenie nie zostanie uznane za DLT do celów eskalacji dawki po sprawdzeniu i uzgodnieniu zarówno przez monitora medycznego sponsora, jak i głównego badacza.

Poza zdarzeniami niepożądanymi występującymi w ciągu pierwszych 28 dni, toksyczność późna i przewlekła zostaną ocenione i wzięte pod uwagę przy określaniu bezpieczeństwa każdego poziomu dawki dla przyszłych badań oraz potrzeby dodatkowych kohort w tym badaniu.