Studio sulla sicurezza e sull'intervallo di dosi della proteina di fusione del recettore dell'insulina umana MAb-IDUA in adulti e bambini con MPS I

Fase 1:

La prima fase sarà uno studio a dose singola con aumento della dose in coorti di 2 pazienti con sindrome di Hurler-Scheie o Scheie di età pari o superiore a 18 anni che non hanno avuto ERT per almeno 7 giorni prima dell'inizio del trattamento. Saranno arruolate in sequenza circa 3 coorti, con i dati sulla sicurezza della coorte precedente che verranno rivisti prima dell'escalation alla successiva coorte con la dose più alta. I pazienti verranno assegnati alle coorti sulla base del loro ordine di ingresso nello studio.

Alla prima coorte verrà somministrata una singola infusione endovenosa di 0,3 mg/kg di AGT-181 diluito in soluzione fisiologica D5 per 4 ore. Tutti i pazienti saranno osservati per la sicurezza per 28 giorni dopo la somministrazione. Per l'aumento della dose, la decisione di procedere a una dose più elevata di AGT-181 sarà presa dallo Sponsor e dallo sperimentatore(i) dopo aver rivisto i dati disponibili sulla sicurezza e sulla tollerabilità durante o dopo 7 giorni dopo la dose da pazienti che hanno ricevuto il precedente dose.

L'escalation della dose a una coorte di dose più elevata può verificarsi a condizione che non vi siano tossicità limitanti la dose (DLT), definite come eventi avversi di grado 3 (gravi o significativi dal punto di vista medico ma non immediatamente pericolosi per la vita) o più elevati secondo i Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) ) versione 4.03

Fase 2:

Assumendo la sicurezza e la tollerabilità nella Fase 1, verrà avviata una seconda fase utilizzando un design dell'effetto multidose, sicurezza, tollerabilità e prova del concetto nei bambini (età 2 o più) con Hurler o Hurler-Scheie con coinvolgimento del SNC che sono o ERT naïve o non avrà ricevuto ERT per almeno 7 giorni prima della prima dose di AGT-181.

Questa seconda fase dello studio sarà condotta in gruppi di dose fino a 5 pazienti per gruppo che riceveranno AGT-181; si prevede di arruolare fino a 10 pazienti (2 coorti di dose). Ulteriori pazienti o coorti possono essere arruolati al fine di valutare specifici problemi di sicurezza o farmacocinetica o se si ritiene che non sia stata ancora raggiunta una dose attiva. Se non viene raggiunta una dose attiva, verrà arruolata un'ulteriore coorte di 5 pazienti con una dose più elevata di AGT-181, un massimo di 15 pazienti verrà arruolato nella fase 2. Queste coorti saranno studiate in modo sfalsato con i dati di sicurezza ed efficacia della coorte precedente che verranno rivisti come parte della decisione di iniziare il trattamento in ulteriori coorti. I pazienti verranno assegnati alle coorti sulla base del loro ordine di ingresso nello studio.

Alla prima coorte verrà somministrata una dose di un livello inferiore alla dose massima tollerata (MTD) o alla dose massima somministrata (MAD) dalla fase 1 a dose singola (es. se la MTD è di 3,0 mg/kg dalla Fase 1, la dose iniziale in questa fase sarà di 1,0 mg/kg). L'AGT-181 verrà somministrato come infusione endovenosa una volta alla settimana in soluzione salina normale D5 nell'arco di 4 ore per le prime otto infusioni. A seconda della tollerabilità, la velocità può essere aumentata per essere somministrata nell'arco di 1-4 ore. Agli investigatori è consentito utilizzare il proprio giudizio clinico e i protocolli standard per determinare se somministrare farmaci pre-infusione come antistaminici e antipiretici. Nei casi in cui il paziente abbia avuto una o più precedenti reazioni all'infusione all'ERT, la premedicazione deve essere somministrata prima di ciascuna infusione secondo il protocollo standard del centro clinico.

Per l'aumento della dose, la decisione di procedere a una dose più elevata di AGT-181 sarà presa dallo sponsor e dallo sperimentatore dopo aver esaminato i dati disponibili sulla sicurezza e sulla tollerabilità dei pazienti che hanno ricevuto la dose precedente.

Può verificarsi un aumento della dose a una coorte di dose più elevata a condizione che non vi sia tossicità limitante la dose (DLT) nei primi 3 pazienti trattati per 28 giorni o più. Se un paziente su 3 sviluppa una DLT, l'aumento della dose potrebbe non verificarsi fino a quando i restanti 2 pazienti non hanno completato 28 giorni di somministrazione e non ci sono state ulteriori DLT. Una DLT è definita come un evento avverso di Grado 3 (grave o clinicamente significativo ma non immediatamente pericoloso per la vita) o superiore secondo i Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) versione 4.03.

Se un evento di Grado 3 o peggiore è chiaramente attribuibile a un evento non correlato al trattamento e quindi non a una sospetta reazione avversa: [21CFR312.32(a)] (ad esempio, trauma secondario a un incidente o valori di laboratorio falsi non confermati ripetutamente) l'evento non sarà considerato un DLT ai fini dell'aumento della dose dopo la revisione e l'accordo sia del monitor medico dello sponsor che del ricercatore principale.

Oltre agli eventi avversi che si verificano durante i primi 28 giorni, verranno valutate e prese in considerazione le tossicità tardive e croniche nel determinare la sicurezza di ciascun livello di dose per studi futuri e la necessità di ulteriori coorti in questo studio.