成人和儿童 MPS I 人胰岛素受体 MAb-IDUA 融合蛋白的安全性和剂量范围研究

阶段1：

第一阶段将是一项单剂量、剂量递增研究，研究对象为 2 名 18 岁或以上的 Hurler-Scheie 或 Scheie 综合征患者，他们在开始治疗前至少 7 天没有接受过 ERT。 将依次招募大约 3 个队列，在升级到下一个更高剂量的队列之前，将审查前一个队列的安全数据。 患者将根据他们进入研究的顺序被分配到队列中。

第一个队列将在 4 小时内单次静脉输注 0.3 mg/kg AGT-181，稀释在 D5 生理盐水中。 给药后将观察所有患者的安全性 28 天。 对于剂量递增，申办者和研究者将在审查接受先前剂量的患者给药后 7 天或之后的可用安全性和耐受性数据后，决定继续使用更高剂量的 AGT-181剂量。

如果没有剂量限制毒性 (DLT)，根据不良事件通用术语标准 (CTCAE) 定义为 3 级（严重或具有医学意义但不会立即危及生命）或更高级别的不良事件，则可以将剂量递增至更高剂量队列) 版本 4.03

第二阶段：

假设第 1 阶段的安全性和耐受性，第二阶段将开始使用多剂量、安全性、耐受性和概念效果设计的证明，用于患有 Hurler 或 Hurler-Scheie 并涉及 CNS 的 ERT 儿童（2 岁或以上）天真或将在 AGT-181 首次给药前至少 7 天未接受 ERT。

该研究的第二阶段将分剂量组进行，每组最多 5 名患者，他们将接受 AGT-181；计划最多招募 10 名患者（2 个剂量组）。 为了评估特定的安全性或 PK 问题，或者如果认为尚未达到活性剂量，可能会招募其他患者或队列。 如果未达到活性剂量，则将在更高剂量的 AGT-181 下再招募 5 名患者，最多 15 名患者将进入第 2 阶段。 这些队列将以交错的方式进行研究，作为在其他队列中开始治疗的决定的一部分，来自先前队列的安全性和有效性数据将被审查。 患者将根据他们进入研究的顺序被分配到队列中。

第一个队列将以低于单剂量阶段 1（即 如果第 1 阶段的 MTD 为 3.0 mg/kg，则此阶段的起始剂量将为 1.0 mg/kg）。 AGT-181将在前八次输注中每周一次在 D5 生理盐水中静脉输注超过 4 小时。 根据耐受性，可以增加 1-4 小时内给药的速率。 允许研究人员使用他们的临床判断和标准方案来确定是否给予输注前药物，如抗组胺药和退热药。 如果患者之前对 ERT 有过输注反应，则应根据临床现场标准方案在每次输注前给予术前用药。

对于剂量递增，申办者和研究者将在审查接受先前剂量的患者的可用安全性和耐受性数据后，决定继续使用更高剂量的 AGT-181。

如果前 3 名接受治疗 28 天或更长时间的患者没有剂量限制性毒性 (DLT)，则可以将剂量递增至更高剂量组。 如果 3 名患者中有一名发生 DLT，则可能不会发生剂量递增，直到其余 2 名患者完成 28 天的给药并且没有进一步的 DLT。 根据不良事件通用术语标准 (CTCAE) 4.03 版，DLT 被定义为 3 级（严重或具有医学意义但不会立即危及生命）或更高级别的不良事件。

如果 3 级或更严重的事件明显归因于非治疗事件，因此不是疑似不良反应：[21CFR312.32(a)] （例如，事故继发的创伤，或重复时未确认的虚假实验室值）在发起人的医疗监督员和首席研究员审查并同意后，该事件将不会被视为剂量递增目的的 DLT。

除了前 28 天内发生的不良事件外，还将评估晚期和慢性毒性，并在确定未来研究的每个剂量水平的安全性和本研究中是否需要额外队列时将其考虑在内。