Covid-19(ANA-COVID-GEAS)에 이차적인 사이토카인 폭풍 증후군에서 아나킨라 사용에 대한 임상 시험 (ANA-COVID-GEAS)

이 프로토콜은 스페인 내과학회(SEMI)의 전신 자가면역질환그룹(GEAS) 운영위원회에서 COVID-19 팬데믹으로 인해 스페인에 살고 있는 긴급한 상황에 대응하여 마련되었습니다. GEAS 회원은 자가염증성 질환의 치료와 일반적으로 생물학적 약물, 특히 아나킨라 사용 분야의 전문가입니다. 중요한 것은 스페인에서 내과 의사가 현재 SARS-CoV-2에 감염된 환자의 치료에 참여하고 있다는 것입니다.

이 연구의 목적은 기계적 환기가 필요한 환자 수를 줄이기 위한 새로운 가능성을 조사하는 것입니다. 이것은 가능한 적은 수의 환자가 중환자실 지원에 대한 접근을 유지해야 하는 가장 시급한 요구를 해결하기 위한 것이며 잠재적으로 사망률을 줄일 수 있습니다.

2019년 12월 중국 우한에서 신종 코로나바이러스(SARS-CoV-2)로 확인된 호흡기 질환이 발견되었습니다. 이 4개월 동안 바이러스는 전 세계 인구, 100개 이상의 국가에서 수천 명의 사람들에게 영향을 미쳤습니다. WHO는 지난 3월 유럽이 진원지로 간주될 수 있는 이 바이러스로 인해 우리가 팬데믹에 직면해 있다고 선언했습니다. 중국에서 실시된 엄격한 봉쇄 조치, 싱가포르, 대만 또는 한국과 같은 국가에서 수행된 사례 및 접촉자의 후속 격리와 함께 바이러스의 대량 탐지는 바이러스 확산을 제한하는 데 유용한 것으로 보입니다. 결과적으로 우리나라에서는 감염이 연장되어 최소 4주 동안 경보 상태가 선포되었습니다. 격리 조치에도 불구하고 매일 수많은 사례가 진단되고 있으며, 특히 60세 이상의 동반 질환이 있는 환자와 같이 위험에 처한 것으로 간주되는 경우 약 3.7%의 치사율이 발생합니다(Report nº 17. 2020년 3월 27일 스페인의 코로나19 상황. 코로나19팀. SiViES. CNE. CNM. ISCIII).

SARS-CoV-2가 호흡기를 감염시키면 COVID-19라는 질병을 일으킵니다. 질병의 자연적 진화의 관점에서 이것은 약 80%의 사례에서 발생하는 가벼운 호흡기 증후군이거나 폐 침윤 및 일부 환자의 경우 호흡 곤란이 나타나는 더 심각한 질병일 수 있습니다. 빠르게 진행되는 악화. 환자의 하위 그룹에 의해서만 도달되는 이 두 번째 단계는 일반적으로 증상이 시작된 후 감염 7일에서 10일 사이의 간격에 나타납니다. 지금까지 임상 표현의 이러한 큰 변동성에 대한 입증된 설명은 없습니다.

현재까지 우리나라에서 사용되고 있는 치료제는 기존의 경험을 바탕으로 하이드록시클로로퀸, 아지스로마이신, 항레트로바이러스제(프로테아제 억제제, 로피나비르)의 복합제제를 기본으로 하고 있다. PanCOVID-19(Azithromycin + Hydroxychloroquine + lopinavir/ritonavir), GS-US-540-5774(Remdesivir), EFC16844(Sarilumab) 및 WA42380(Tocilizumab) 및 Discovery와 같은 국제 프로젝트는 현재 스페인에서 여러 임상 시험이 진행 중입니다. (NCT04315948), Interferon-beta-1B 또는 Anakinra와 같은 다른 치료 대안을 포함하는 Solidarity 및 REMAP-CAP.

중국 코호트의 최근 데이터에 따르면 COVID-19 환자 하위 그룹은 림프구 감소증, 혈소판 감소증, C-반응성 단백질(CRP) 수치, 젖산 탈수소 효소(LDH), IL6( > 40 pg/mL) 및 D-dimer(> 0.28 μg/L), 후자의 2개는 중증 폐렴의 발병을 예측한다(민감도 93.3%, 특이도 96.4%). 축적된 증거는 중증 COVID-19 환자의 하위 그룹이 사이토카인 폭풍 증후군(CSS)을 가질 수 있음을 시사합니다. 이 "염증 프로필"이 검출된 환자 그룹에서 관찰된 손상은 바이러스 감염(바이러스 괴사성 폐렴)의 직접적인 결과가 아니라 주로 단핵구/대식세포 활성화와 관련된 이차 과면역 반응입니다. 또한 부검 연구와 이전에 다른 유형의 코로나바이러스에 의한 다른 감염에서도 관찰되었습니다. 이 CSS는 종종 바이러스 감염 또는 대식세포 활성화 증후군(MAS)에 의해 유발되는 이차성 혈구탐식성 림프조직구증(sHLH) 환자에서 관찰되는 것보다 더 뛰어나며 전신 및 자가염증성 자가면역 질환에 이차적입니다.

이 환자 그룹에서는 인터루킨(IL)-1β 및 IL-6을 포함하는 전염증성 사이토카인의 상당한 방출이 있습니다. 이 중 IL-1β는 염증 캐스케이드를 촉진하고 IL-6 자체, IL-8, MCP-1, COX-2, IκBα, IL과 같은 여러 염증 유전자의 합성을 유도한다는 점에서 병원성 관련성이 더 큽니다. -1α, IL-1β 및 MKP-1. MAS에서 IL-1β 봉쇄의 사용을 지원하는 수많은 사례 보고서 및 사례 시리즈가 발표되었습니다. 현재 염증 단계의 환자 하위 그룹에서 Tocilizumab(IL-6 수용체 차단제)을 사용하여 COVID-19를 치료한 경험이 있지만 아직 통제된 연구는 완료되지 않았습니다. 그러나 IL-6는 MAS를 유발하는 사이토카인 폭풍의 핵심 분자가 아닙니다.

Anakinra(IL-1Ra)는 반감기가 4-6시간으로 매우 짧은 재조합 IL-1 수용체 길항제로 매일 100mg 용량을 피하 주사해야 합니다. 또한 다른 전염증성 사이토카인(IL-6 및 IL-18 포함) 및 PCR 및 페리틴과 같은 급성기 반응물질의 수준을 감소시키는 것으로 나타났습니다. 따라서 자가 염증 증후군 및 MAS 환자의 조절에 사용되었습니다. 또한, MAS의 특징을 가진 패혈증에서 아나킨라로 IL-1 차단제를 투여한 3상 무작위대조시험 데이터가 보고되었으며, 이는 28일 생존율(65.4% vs. 35.3%)에서 유의미한 개선을 보였다. 위약), 사망에 대한 HR은 0.28(0.11-0.71, p = 0.0071), 부작용은 증가하지 않았습니다.

중국인의 경험에서 생성된 가장 최근 문헌의 데이터와 이러한 환자의 관리를 담당하는 여러 스페인 병원에서 제공한 가장 최근 데이터에서 알 수 있듯이, 과염증은 바이러스 존재에 대한 면역 체계의 과장된 반응(CSS 유사 폐렴)은 SARS-CoV-2에 감염된 환자에서 가장 중요한 음성 예후 인자 중 하나로 간주됩니다. 이 프로토콜에 사용된 COVID-19에 대한 포함 기준은 SARS-CoV-2 감염 환자로부터 얻은 일상적인 혈액 화학 데이터 분석을 기반으로 합니다. 이 기준은 ICU 입원이 필요한 환자를 위해 높은 민감도(>90%)로 설계되었습니다. 이것은 사이토카인 폭풍을 줄이기 위해 특별히 표적화된 약물을 테스트하는 근거를 구성합니다.

이 프로토콜은 질병의 심각성과 매우 많은 수의 영향을 받는 개인을 고려할 때 현재 의료 비상 사태를 해결하기 위한 목적으로 준비되었습니다. 이 연구의 목적은 기계적 환기가 필요한 환자의 수를 줄이기 위해 아나킨라를 조사하는 것입니다. 이것은 가능한 적은 수의 환자가 중환자실 지원에 대한 접근을 유지해야 하는 가장 시급한 요구를 해결하기 위한 것이며 잠재적으로 사망률을 줄일 수 있습니다.

COVID-19와 같은 특별한 건강 비상 상황에서 이 임상 시험 결과의 잠재적 적용 가능성은 분명합니다. 긍정적인 결과는 중증 COVID-19 폐렴의 표준 치료법을 정의하는 데 도움이 될 수 있으며 지역 및 전 세계 이환율과 사망률 모두에 극적인 영향을 미칠 수 있습니다. 부정적인 결과는 근거 없는 실증적 접근 방식을 포기하는 데 매우 유용한 과학적 증거가 될 것이며 자원과 노력을 보다 유망한 다른 방향으로 전환하는 데 도움이 될 것입니다. 모집에 ​​필요한 예상 시간은 센터의 유행병 진행 상황에 따라 3-4주이므로 2020년 5월 초에 결과가 나올 수 있습니다.

Anakinra는 대장균 발현 시스템에서 재조합 DNA 기술로 생산되는 인간 IL-Ra, r-metHuIL-1Ra의 재조합 형태입니다. 치료학적으로 아나킨라는 IL-1RI에 대한 결합을 경쟁적으로 억제함으로써 IL-1(IL-1α 및 IL-1β)의 생물학적 활성을 중화합니다.

Kineret(anakinra)은 2001년 미국에서 RA 치료용으로 처음 승인되었으며 이후 2002년에는 EU/EEA에서 승인되었습니다. 2012년에 NOMID 치료를 위한 아나킨라의 sBLA가 미국에서 승인되었습니다. Kineret은 또한 CAPS(EU/EEA, 이스라엘 및 호주), SJIA 및 AOSD(EU/EEA) 및 SJIA(호주)를 포함한 스틸병 치료용으로 승인되었습니다.

아나킨라의 초기 IND는 1991년에 승인되었습니다. 2018년 5월 1일까지 완료된 회사 후원 임상 연구에서 아나킨라에 대한 예상 누적 노출은 다양한 적응증을 가진 8518명의 피험자에서 6404 피험자 연도입니다. Anakinra는 s.c. 100mg/일(RA)의 용량 또는 최대 8mg/kg/일(NOMID)의 체중 기반 용량으로. 패혈증에 대한 임상 연구에서 최대 2 mg/kg/hour i.v. >500명의 환자에게 72시간 이상 투여되었고 내약성이 양호했습니다.