Studio clinico sull'uso di Anakinra nella sindrome da tempesta di citochine secondaria a Covid-19 (ANA-COVID-GEAS) (ANA-COVID-GEAS)

Questo protocollo è stato preparato dal comitato direttivo del Gruppo per le malattie autoimmuni sistemiche (GEAS) della Società spagnola di medicina interna (SEMI) in risposta all'attuale situazione urgente che sta vivendo in Spagna a causa della pandemia di COVID-19. I membri del GEAS sono esperti nel trattamento delle malattie autoinfiammatorie e nell'uso di farmaci biologici in generale, e anakinra in particolare. importante, in Spagna, i medici di medicina interna sono attualmente coinvolti nel trattamento di pazienti infetti da SARS-CoV-2.

L'obiettivo di questo studio è quello di indagare nuove possibilità per ridurre il numero di pazienti che necessitano di ventilazione meccanica. Questo ha lo scopo di affrontare la necessità più urgente di preservare l'accesso al supporto intensivo dell'unità di cura per il minor numero possibile di pazienti e può potenzialmente ridurre la mortalità.

Nel dicembre 2019, nella provincia di Wuhan, in Cina, è stata rilevata una condizione respiratoria causata da quello che è stato successivamente identificato come un nuovo coronavirus (SARS-CoV-2). In questi quattro mesi il virus si è diffuso tra la popolazione mondiale, in più di 100 Paesi e colpendo migliaia di persone. L'OMS ha dichiarato a marzo che stavamo affrontando una pandemia a causa di questo virus, in cui l'Europa potrebbe ora essere considerata l'epicentro. Le rigorose misure di contenimento attuate in Cina, il rilevamento di massa del virus con conseguente isolamento dei casi e i contatti effettuati in paesi come Singapore, Taiwan o la Corea del Sud sembrano essere stati utili per limitare la diffusione del virus. Di conseguenza, nel nostro Paese, e vista l'estensione del contagio, è stato decretato lo stato di allarme, almeno per quattro settimane. Nonostante le misure di contenimento, ogni giorno vengono ancora diagnosticati numerosi casi, con una letalità approssimativa del 3,7%, soprattutto in quelli considerati a rischio come i pazienti di età superiore ai 60 anni e con comorbilità (Rapporto nº 17. Situazione COVID-19 in Spagna il 27 marzo 2020. Squadra COVID-19. SiViES. CNE. CMN. ISCIIII).

Quando SARS-CoV-2 infetta le vie respiratorie, provoca la malattia chiamata COVID-19. Dal punto di vista della naturale evoluzione della malattia, questa può essere una sindrome respiratoria lieve, che si verificherà in circa l'80% dei casi, o una malattia più grave, con la comparsa di infiltrati polmonari e in alcuni pazienti un distress respiratorio con un peggioramento rapidamente progressivo. Questa seconda fase, che viene raggiunta solo da un sottogruppo di pazienti, si osserva solitamente nell'intervallo tra il giorno 7 e il giorno 10 dell'infezione dall'insorgenza dei sintomi. Finora, non vi è alcuna spiegazione provata per questa grande variabilità nella sua espressione clinica.

Il trattamento finora utilizzato nel nostro Paese si basa sulla combinazione di idrossiclorochina, azitromicina e antiretrovirali (inibitori della proteasi, lopinavir), sulla base di precedenti esperienze. Diversi studi clinici sono attualmente in corso in Spagna: PanCOVID-19 (Azithromycin + Hydroxychloroquine + lopinavir/ritonavir), GS-US-540-5774 (Remdesivir), EFC16844 (Sarilumab) e WA42380 (Tocilizumab) oltre a progetti internazionali come Discovery (NCT04315948), Solidarity e REMAP-CAP che includono altre alternative terapeutiche come l'interferone-beta-1B o Anakinra.

Secondo dati recenti delle coorti cinesi, un sottogruppo di pazienti con COVID-19 mostra un aumento molto marcato dei dati dei test infiammatori, come linfopenia, trombocitopenia, livelli di proteina C-reattiva (CRP), lattato deidrogenasi (LDH), IL6 ( > 40 pg/mL) e D-dimero (> 0,28 μg/L), gli ultimi due predittivi dello sviluppo di polmonite grave (sensibilità 93,3%, specificità 96,4%). Prove accumulate suggeriscono che un sottogruppo di pazienti con COVID-19 grave potrebbe avere una sindrome da tempesta di citochine (CSS). In questo gruppo di pazienti in cui viene rilevato questo "profilo infiammatorio", il danno osservato non è una conseguenza diretta dell'infezione virale (polmonite virale necrotizzante) ma piuttosto una risposta iperimmune secondaria, principalmente correlata all'attivazione di monociti/macrofagi, che ha stato osservato anche in studi autoptici e in precedenza in altre infezioni da altri tipi di coronavirus. Questa CSS è sovrapponibile a quella osservata nei pazienti con linfoistiocitosi emofagocitica secondaria (sHLH), spesso innescata da infezioni virali o sindrome da attivazione macrofagica (MAS), secondaria a malattie autoimmuni sistemiche e autoinfiammatorie.

In questo gruppo di pazienti c'è un rilascio significativo di citochine pro-infiammatorie, tra cui l'interleuchina (IL) -1β e IL-6. Di questi, IL-1β ha una maggiore rilevanza patogenetica, dato che promuove la cascata infiammatoria e induce anche la sintesi di diversi geni infiammatori come IL-6 stesso, IL-8, MCP-1, COX-2, IκBα, IL -1α, IL-1β e MKP-1. Numerosi case report e serie di casi sono stati pubblicati a sostegno dell'uso del blocco dell'IL-1β nella MAS. Al momento, esiste una certa esperienza nel trattamento del COVID-19 nel sottogruppo di pazienti in fase infiammatoria con Tocilizumab (bloccante del recettore IL-6), ma non sono stati ancora completati studi controllati. Tuttavia, IL-6 non è una molecola chiave nella tempesta di citochine che innesca la MAS.

Anakinra (IL-1Ra) è un antagonista del recettore dell'IL-1 ricombinante con un'emivita molto breve di 4-6 ore, che richiede un'iniezione sottocutanea giornaliera di una dose di 100 mg. È stato anche dimostrato che riduce i livelli di altre citochine pro-infiammatorie (comprese IL-6 e IL-18) e reagenti di fase acuta come PCR e ferritina. Pertanto, è stato utilizzato nel controllo delle sindromi autoinfiammatorie e nei pazienti con MAS. Inoltre, sono stati riportati i dati di uno studio controllato randomizzato di fase 3 sul blocco di IL-1 con anakinra nella sepsi con caratteristiche di MAS, che ha mostrato un miglioramento significativo del tasso di sopravvivenza a 28 giorni (65,4% anakinra vs. 35,3% placebo), con HR per morte 0,28 (0,11-0,71, p = 0,0071), senza aumento degli eventi avversi.

Come mostrano i dati disponibili nella letteratura più recente generata dall'esperienza cinese, e dai dati più recenti resi disponibili dai diversi ospedali spagnoli responsabili della gestione di questi pazienti, l'iperinfiammazione, causata da una tempesta di citochine derivante da un la risposta esagerata del sistema immunitario alla presenza del virus (polmonite simil-CSS), è considerata uno dei più importanti fattori prognostici negativi nei pazienti con infezione da SARS-CoV-2. I criteri di inclusione per COVID-19 utilizzati in questo protocollo si basano sull'analisi dei dati ematochimici di routine ottenuti da pazienti con infezione da SARS-CoV-2. Questo criterio è stato progettato con un'elevata sensibilità (>90%) per i pazienti che richiedono il ricovero in terapia intensiva. Questo costituisce il fondamento logico per testare farmaci specificamente mirati a ridurre la tempesta di citochine.

Il presente protocollo è stato predisposto allo scopo di fronteggiare l'attuale emergenza sanitaria, data la gravità della malattia e l'altissimo numero di individui colpiti. L'obiettivo di questo studio è indagare su anakinra per ridurre il numero di pazienti che richiedono ventilazione meccanica. Questo ha lo scopo di affrontare la necessità più urgente di preservare l'accesso al supporto intensivo dell'unità di cura per il minor numero possibile di pazienti e può potenzialmente ridurre la mortalità.

La potenziale applicabilità dei risultati di questa sperimentazione clinica, in un'emergenza sanitaria straordinaria come quella del COVID-19, è evidente. I risultati positivi potrebbero aiutare a definire il trattamento standard della polmonite grave da COVID-19 e avere un impatto drammatico sulla morbilità e mortalità sia locale che globale. I risultati negativi costituirebbero prove scientifiche molto utili per abbandonare approcci empirici infondati e aiuterebbero a reindirizzare risorse e sforzi in un'altra direzione più promettente. Il tempo previsto per il reclutamento è di 3-4 settimane, a seconda della progressione epidemiologica della pandemia nei nostri centri, quindi i risultati potrebbero essere disponibili all'inizio di maggio 2020.

Anakinra è una forma ricombinante dell'IL-Ra umana, r-metHuIL-1Ra, prodotta mediante la tecnologia del DNA ricombinante in un sistema di espressione di E. coli. Dal punto di vista terapeutico, l'anakinra neutralizza l'attività biologica dell'IL-1 (IL-1α e IL-1β) inibendo in modo competitivo il suo legame con l'IL-1RI.

Kineret (anakinra) è stato approvato per la prima volta per il trattamento dell'AR negli Stati Uniti nel 2001 e successivamente nell'UE/SEE nel 2002. Nel 2012 negli Stati Uniti è stato approvato un sBLA su anakinra per il trattamento di NOMID. Kineret è anche approvato per il trattamento delle CAPS (in UE/SEE, Israele e Australia), della malattia di Still, incluse SJIA e AOSD (in UE/SEE) e SJIA (in Australia).

L'IND iniziale per anakinra è stato concesso nel 1991. L'esposizione cumulativa stimata ad anakinra negli studi clinici completati sponsorizzati dall'azienda fino al 1° maggio 2018 è di 6404 soggetto-anno, in 8518 soggetti con varie indicazioni. Anakinra viene somministrato s.c. a dosi di 100 mg/die (RA) o in dosi basate sul peso fino a 8 mg/kg/die (NOMID). Negli studi clinici sulla sepsi, dosi fino a 2 mg/kg/ora i.v. oltre 72 ore sono stati somministrati a >500 pazienti e sono stati ben tollerati.