Клинические испытания применения анакинры при синдроме цитокинового шторма, вторичном по отношению к Covid-19 (ANA-COVID-GEAS) (ANA-COVID-GEAS)

Этот протокол был подготовлен руководящим комитетом Группы системных аутоиммунных заболеваний (GEAS) Испанского общества внутренних болезней (SEMI) в ответ на текущую неотложную ситуацию, в которой живут люди в Испании из-за пандемии COVID-19. Члены GEAS являются экспертами в области лечения аутовоспалительных заболеваний и использования биологических препаратов в целом и анакинры в частности. Важно отметить, что в Испании врачи внутренних болезней в настоящее время участвуют в лечении пациентов, инфицированных SARS-CoV-2.

Целью данного исследования является изучение новых возможностей для уменьшения числа пациентов, которым требуется искусственная вентиляция легких. Это предназначено для удовлетворения насущной потребности в сохранении доступа к поддержке отделений интенсивной терапии для меньшего возможного числа пациентов и потенциально может снизить смертность.

В декабре 2019 года в провинции Ухань, Китай, было обнаружено респираторное заболевание, вызванное тем, что позже было идентифицировано как новый коронавирус (SARS-CoV-2). За эти четыре месяца вирус распространился среди населения планеты, более чем в 100 странах и затронул тысячи людей. В марте ВОЗ заявила, что из-за этого вируса мы столкнулись с пандемией, эпицентром которой теперь можно считать Европу. Строгие меры сдерживания, принятые в Китае, массовое обнаружение вируса с последующей изоляцией случаев и контактов, проведенное в таких странах, как Сингапур, Тайвань или Южная Корея, по-видимому, помогли ограничить распространение вируса. Следовательно, в нашей стране, учитывая распространение инфекции, объявлено состояние тревоги, по крайней мере, на четыре недели. Несмотря на меры по сдерживанию, ежедневно диагностируется множество случаев с приблизительной летальностью 3,7%, особенно у лиц, считающихся подверженными риску, таких как пациенты старше 60 лет и с сопутствующими заболеваниями (Отчет № 17. Ситуация с COVID-19 в Испании на 27 марта 2020 г. Команда COVID-19. СиВиЭС. CNE. СНМ. МСКIII).

Когда SARS-CoV-2 заражает дыхательные пути, он вызывает заболевание, называемое COVID-19. С точки зрения естественного течения заболевания это может быть легкий респираторный синдром, который встречается примерно в 80% случаев, или более серьезное заболевание с появлением легочных инфильтратов и у некоторых больных респираторным дистресс-синдромом. с быстропрогрессирующим ухудшением. Эта вторая фаза, до которой доходит только часть больных, обычно наблюдается в промежутке между 7-м и 10-м днем ​​инфекции от появления симптомов. До сих пор нет доказанного объяснения этой большой изменчивости в его клиническом выражении.

Лечение, используемое в нашей стране до сих пор, основано на комбинации гидроксихлорохина, азитромицина и антиретровирусных препаратов (ингибиторов протеазы, лопинавира), исходя из предыдущего опыта. В настоящее время в Испании проходят несколько клинических испытаний: PanCOVID-19 (азитромицин + гидроксихлорохин + лопинавир/ритонавир), GS-US-540-5774 (ремдесивир), EFC16844 (сарилумаб) и WA42380 (тоцилизумаб), а также международные проекты, такие как Discovery. (NCT04315948), Solidarity и REMAP-CAP, которые включают другие альтернативные методы лечения, такие как интерферон-бета-1B или Anakinra.

Согласно последним данным китайских когорт, у подгруппы пациентов с COVID-19 наблюдается очень заметное увеличение данных воспалительных тестов, таких как лимфопения, тромбоцитопения, уровни С-реактивного белка (СРБ), лактатдегидрогеназы (ЛДГ), ИЛ-6 ( > 40 пг/мл) и D-димера (> 0,28 мкг/л), причем два последних являются прогностическим фактором развития тяжелой пневмонии (чувствительность 93,3%, специфичность 96,4%). Накопленные данные свидетельствуют о том, что у подгруппы пациентов с тяжелой формой COVID-19 может быть синдром цитокинового шторма (CSS). В этой группе пациентов, у которых выявляется этот «воспалительный профиль», наблюдаемое повреждение не является прямым следствием вирусной инфекции (вирусно-некротическая пневмония), а скорее вторичной гипериммунной реакцией, в основном связанной с активацией моноцитов/макрофагов, которая имеет также наблюдались в исследованиях вскрытия и ранее при других инфекциях другими типами коронавируса. Этот CSS накладывается на тот, который наблюдается у пациентов с вторичным гемофагоцитарным лимфогистиоцитозом (sHLH), часто вызванным вирусными инфекциями или синдромом активации макрофагов (MAS), вторичным по отношению к системным и аутовоспалительным аутоиммунным заболеваниям.

В этой группе больных отмечается значительный выброс провоспалительных цитокинов, в том числе интерлейкина (ИЛ)-1β и ИЛ-6. Из них IL-1β имеет большее патогенное значение, учитывая, что он способствует воспалительному каскаду, а также индуцирует синтез нескольких воспалительных генов, таких как сам IL-6, IL-8, MCP-1, COX-2, IκBα, IL. -1α, IL-1β и MKP-1. Были опубликованы многочисленные отчеты о случаях и сериях случаев, подтверждающих использование блокады IL-1β при MAS. В настоящее время имеется некоторый опыт лечения COVID-19 в подгруппе пациентов в фазе воспаления тоцилизумабом (блокатором рецепторов ИЛ-6), но контролируемые исследования пока не завершены. Однако IL-6 не является ключевой молекулой цитокинового шторма, запускающего MAS.

Анакинра (IL-1Ra) представляет собой рекомбинантный антагонист рецептора IL-1 с очень коротким периодом полувыведения 4-6 часов, требующим ежедневного подкожного введения дозы 100 мг. Также было показано, что он снижает уровни других провоспалительных цитокинов (включая ИЛ-6 и ИЛ-18) и реагентов острой фазы, таких как ПЦР и ферритин. Поэтому его использовали для контроля аутовоспалительных синдромов и у пациентов с MAS. Кроме того, сообщалось о данных рандомизированного контролируемого исследования фазы 3 по блокаде ИЛ-1 анакинрой при сепсисе с характеристиками MAS, которые показали значительное улучшение 28-дневной выживаемости (65,4% анакинры против 35,3%). плацебо), с HR для смерти 0,28 (0,11-0,71, p = 0,0071), без увеличения нежелательных явлений.

Как показывают данные, имеющиеся в самой последней литературе, основанной на китайском опыте, и самые последние данные, предоставленные различными испанскими больницами, ответственными за ведение этих пациентов, гипервоспаление, вызванное цитокиновым штормом, возникающим в результате преувеличенная реакция иммунной системы на присутствие вируса (CSS-подобная пневмония) считается одним из наиболее важных негативных прогностических факторов у пациентов, инфицированных SARS-CoV-2. Критерии включения для COVID-19, используемые в этом протоколе, основаны на анализе обычных данных биохимии крови, полученных от пациентов с инфекцией SARS-CoV-2. Этот критерий был разработан с высокой чувствительностью (> 90%) для пациентов, нуждающихся в госпитализации в отделение интенсивной терапии. Это служит основанием для тестирования препаратов, специально предназначенных для уменьшения цитокинового шторма.

Этот протокол был подготовлен с целью решения текущей неотложной медицинской помощи, учитывая тяжесть заболевания и чрезвычайно большое количество пострадавших. Целью данного исследования является изучение анакинры для уменьшения числа пациентов, которым требуется искусственная вентиляция легких. Это предназначено для удовлетворения насущной потребности в сохранении доступа к поддержке отделений интенсивной терапии для меньшего возможного числа пациентов и потенциально может снизить смертность.

Потенциальная применимость результатов этого клинического испытания в чрезвычайной ситуации в области здравоохранения, такой как COVID-19, очевидна. Положительные результаты могут помочь определить стандартное лечение тяжелой пневмонии, вызванной COVID-19, и оказать существенное влияние как на локальную, так и на глобальную заболеваемость и смертность. Отрицательные результаты явились бы очень полезным научным доказательством отказа от необоснованных эмпирических подходов и помогли бы перенаправить ресурсы и усилия в другое, более многообещающее направление. Ожидаемый период времени, необходимый для набора, составляет 3-4 недели, в зависимости от эпидемиологического развития пандемии в наших центрах, поэтому результаты могут быть доступны в начале мая 2020 года.

Анакинра представляет собой рекомбинантную форму человеческого IL-Ra, r-metHuIL-1Ra, которая производится с помощью технологии рекомбинантной ДНК в системе экспрессии E. coli. Терапевтически анакинра нейтрализует биологическую активность IL-1 (IL-1α и IL-1β), конкурентно ингибируя его связывание с IL-1RI.

Кинерет (анакинра) был впервые одобрен для лечения РА в США в 2001 году, а затем в ЕС/ЕЭЗ в 2002 году. В 2012 году в США был одобрен sBLA на анакинру для лечения NOMID. Кинерет также одобрен для лечения КАФС (в ЕС/ЕЭЗ, Израиле и Австралии), болезни Стилла, включая сЮИА и AOSD (в ЕС/ЕЭЗ) и сЮИА (в Австралии).

Первоначальный IND для анакинры был предоставлен в 1991 году. Расчетное кумулятивное воздействие анакинры в завершенных клинических исследованиях, спонсируемых компанией, до 1 мая 2018 г. составляет 6404 человеко-года у 8518 субъектов с различными показаниями. Анакинра вводится подкожно. в дозах 100 мг/сутки (РА) или в дозах до 8 мг/кг/сутки в зависимости от массы тела (НОМИД). В клинических исследованиях при сепсисе дозы до 2 мг/кг/час внутривенно. более 72 часов вводили более 500 пациентов и хорошо переносились.