Klinische Studie zur Anwendung von Anakinra beim Zytokin-Sturm-Syndrom als Folge von Covid-19 (ANA-COVID-GEAS) (ANA-COVID-GEAS)

Dieses Protokoll wurde vom Lenkungsausschuss der Gruppe für systemische Autoimmunerkrankungen (GEAS) der Spanischen Gesellschaft für Innere Medizin (SEMI) als Reaktion auf die aktuelle dringende Situation in Spanien aufgrund der COVID-19-Pandemie erstellt. Die GEAS-Mitglieder sind Experten für die Behandlung von autoinflammatorischen Erkrankungen und den Einsatz von biologischen Arzneimitteln im Allgemeinen und Anakinra im Besonderen. Wichtig ist, dass in Spanien derzeit Ärzte für Innere Medizin an der Behandlung von Patienten beteiligt sind, die mit SARS-CoV-2 infiziert sind.

Das Ziel dieser Studie ist es, neue Möglichkeiten zu untersuchen, um die Anzahl der Patienten zu reduzieren, die eine mechanische Beatmung benötigen. Damit soll der dringendsten Notwendigkeit entsprochen werden, den Zugang zur Unterstützung auf der Intensivstation für eine möglichst geringe Anzahl von Patienten zu erhalten, und möglicherweise die Sterblichkeit verringern.

Im Dezember 2019 wurde in der chinesischen Provinz Wuhan eine Atemwegserkrankung festgestellt, die durch das später als neues Coronavirus (SARS-CoV-2) identifizierte Virus verursacht wurde. In diesen vier Monaten hat sich das Virus in der ganzen Weltbevölkerung in mehr als 100 Ländern verbreitet und Tausende von Menschen befallen. Die WHO erklärte im März, dass wir wegen dieses Virus vor einer Pandemie stünden, in der Europa nun als Epizentrum gelten könne. Die strengen Eindämmungsmaßnahmen in China, der Massennachweis des Virus mit anschließender Isolierung von Fällen und Kontakten, die in Ländern wie Singapur, Taiwan oder Südkorea durchgeführt wurden, scheinen hilfreich gewesen zu sein, um die Ausbreitung des Virus einzudämmen. Infolgedessen wurde in unserem Land und angesichts der Ausbreitung des Infektionsgeschehens zumindest für vier Wochen Alarmzustand verhängt. Trotz der Eindämmungsmaßnahmen werden täglich noch zahlreiche Fälle diagnostiziert, mit einer ungefähren Letalität von 3,7 %, insbesondere bei Risikopatienten wie Patienten über 60 Jahren und mit Komorbiditäten (Bericht Nr. 17. COVID-19-Situation in Spanien am 27. März 2020. COVID-19-Team. SiViES. CNE. CNM. ISC III).

Wenn SARS-CoV-2 die Atemwege infiziert, verursacht es die Krankheit namens COVID-19. Aus Sicht des natürlichen Krankheitsverlaufs kann es sich um ein leichtes Atemwegssyndrom handeln, das in etwa 80 % der Fälle auftritt, oder um eine schwerwiegendere Erkrankung mit Auftreten von Lungeninfiltraten und bei einigen Patienten Atemnot mit schnell fortschreitender Verschlechterung. Diese zweite Phase, die nur von einer Untergruppe von Patienten erreicht wird, liegt meist im Intervall zwischen Tag 7 und Tag 10 der Infektion ab Symptombeginn. Bisher gibt es keine gesicherte Erklärung für diese große Variabilität in ihrer klinischen Ausprägung.

Die bisher in unserem Land verwendete Behandlung basiert auf der Kombination von Hydroxychloroquin, Azithromycin und antiretroviralen Medikamenten (Proteasehemmer, Lopinavir), basierend auf früheren Erfahrungen. In Spanien laufen derzeit mehrere klinische Studien: PanCOVID-19 (Azithromycin + Hydroxychloroquin + Lopinavir/Ritonavir), GS-US-540-5774 (Remdesivir), EFC16844 (Sarilumab) und WA42380 (Tocilizumab) sowie internationale Projekte wie Discovery (NCT04315948), Solidarity und REMAP-CAP, die andere Behandlungsalternativen wie Interferon-beta-1B oder Anakinra umfassen.

Aktuellen Daten der chinesischen Kohorten zufolge zeigt eine Untergruppe von Patienten mit COVID-19 einen sehr deutlichen Anstieg der entzündlichen Testdaten, wie Lymphopenie, Thrombozytopenie, C-reaktives Protein (CRP)-Spiegel, Laktatdehydrogenase (LDH), IL6 ( > 40 pg / ml) und D-Dimer (> 0,28 μg / l), wobei die beiden letzteren prädiktiv für die Entwicklung einer schweren Lungenentzündung sind (Sensitivität 93,3 %, Spezifität 96,4 %). Es häufen sich Hinweise darauf, dass eine Untergruppe von Patienten mit schwerem COVID-19 möglicherweise ein Zytokin-Sturm-Syndrom (CSS) hat. Bei dieser Gruppe von Patienten, bei denen dieses "entzündliche Profil" festgestellt wird, ist der beobachtete Schaden keine direkte Folge der Virusinfektion (virale nekrotisierende Pneumonie), sondern eher eine sekundäre Hyperimmunantwort, die hauptsächlich mit der Monozyten-/Makrophagen-Aktivierung zusammenhängt auch in Autopsiestudien und zuvor bei anderen Infektionen durch andere Arten von Coronaviren beobachtet. Dieses CSS ist dem bei Patienten mit sekundärer hämophagozytischer Lymphohistiozytose (sHLH) beobachteten überlegen, das häufig durch virale Infektionen oder das Makrophagenaktivierungssyndrom (MAS) ausgelöst wird, sekundär zu systemischen und autoinflammatorischen Autoimmunerkrankungen.

In dieser Patientengruppe kommt es zu einer signifikanten Freisetzung proinflammatorischer Zytokine, einschließlich Interleukin (IL)-1β und IL-6. Von diesen hat IL-1β eine größere pathogene Relevanz, da es die Entzündungskaskade fördert und auch die Synthese mehrerer Entzündungsgene wie IL-6 selbst, IL-8, MCP-1, COX-2, IκBα, IL induziert -1α, IL-1β und MKP-1. Zahlreiche Fallberichte und Fallserien wurden veröffentlicht, die die Anwendung der IL-1β-Blockade in der MAS unterstützen. Derzeit gibt es einige Erfahrungen in der Behandlung von COVID-19 in der Untergruppe der Patienten in der Entzündungsphase mit Tocilizumab (IL-6-Rezeptorblocker), jedoch wurden noch keine kontrollierten Studien abgeschlossen. IL-6 ist jedoch kein Schlüsselmolekül im Zytokinsturm, der MAS auslöst.

Anakinra (IL-1Ra) ist ein rekombinanter IL-1-Rezeptorantagonist mit einer sehr kurzen Halbwertszeit von 4-6 Stunden, der eine tägliche subkutane Injektion einer Dosis von 100 mg erfordert. Es wurde auch gezeigt, dass es die Spiegel anderer entzündungsfördernder Zytokine (einschließlich IL-6 und IL-18) und Akutphasenreaktanten wie PCR und Ferritin senkt. Daher wurde es zur Kontrolle von autoinflammatorischen Syndromen und bei Patienten mit MAS eingesetzt. Darüber hinaus wurden Daten aus einer randomisierten kontrollierten Phase-3-Studie zur IL-1-Blockade mit Anakinra bei Sepsis mit Merkmalen von MAS gemeldet, die eine signifikante Verbesserung der 28-Tage-Überlebensrate zeigten (65,4 % Anakinra vs. 35,3 % Placebo), mit einer HR für den Tod von 0,28 (0,11–0,71, p = 0,0071), ohne erhöhte Nebenwirkungen.

Wie die verfügbaren Daten in der neuesten Literatur aus der chinesischen Erfahrung und die neuesten Daten zeigen, die von den verschiedenen spanischen Krankenhäusern, die für die Behandlung dieser Patienten verantwortlich sind, zur Verfügung gestellt wurden, ist eine Hyperentzündung, verursacht durch einen Zytokinsturm infolge einer eine übertriebene Reaktion des Immunsystems auf das Vorhandensein des Virus (CSS-ähnliche Pneumonie), gilt als einer der wichtigsten negativen Prognosefaktoren bei Patienten, die mit SARS-CoV-2 infiziert sind. Die in diesem Protokoll verwendeten Einschlusskriterien für COVID-19 basieren auf der Analyse routinemäßiger Blutchemiedaten, die von Patienten mit einer SARS-CoV-2-Infektion erhalten wurden. Dieses Kriterium wurde mit hoher Sensitivität (>90 %) für Patienten entwickelt, die eine Aufnahme auf der Intensivstation benötigen. Dies ist der Grund für das Testen von Medikamenten, die speziell darauf abzielen, den Zytokinsturm zu reduzieren.

Dieses Protokoll wurde zum Zweck der Bewältigung des aktuellen medizinischen Notfalls angesichts der Schwere der Krankheit und der extrem hohen Anzahl betroffener Personen erstellt. Das Ziel dieser Studie ist es, Anakinra zu untersuchen, um die Anzahl der Patienten zu reduzieren, die eine mechanische Beatmung benötigen. Damit soll der dringendsten Notwendigkeit entsprochen werden, den Zugang zur Unterstützung auf der Intensivstation für eine möglichst geringe Anzahl von Patienten zu erhalten, und möglicherweise die Sterblichkeit verringern.

Die potenzielle Anwendbarkeit der Ergebnisse dieser klinischen Studie in einem außergewöhnlichen Gesundheitsnotfall wie COVID-19 ist offensichtlich. Positive Ergebnisse könnten dazu beitragen, die Standardbehandlung der schweren COVID-19-Pneumonie zu definieren und dramatische Auswirkungen sowohl auf die lokale als auch auf die globale Morbidität und Mortalität haben. Negative Ergebnisse wären sehr nützliche wissenschaftliche Beweise für die Aufgabe unbegründeter empirischer Ansätze und würden dazu beitragen, Ressourcen und Bemühungen in eine andere, vielversprechendere Richtung umzulenken. Die voraussichtliche Dauer der Rekrutierung beträgt 3-4 Wochen, abhängig vom epidemiologischen Verlauf der Pandemie in unseren Zentren, sodass die Ergebnisse Anfang Mai 2020 vorliegen könnten.

Anakinra ist eine rekombinante Form des humanen IL-Ra, r-metHuIL-1Ra, das durch rekombinante DNA-Technologie in einem E. coli-Expressionssystem hergestellt wird. Therapeutisch neutralisiert Anakinra die biologische Aktivität von IL-1 (IL-1α und IL-1β) durch kompetitive Hemmung seiner Bindung an IL-1RI.

Kineret (Anakinra) wurde erstmals 2001 in den USA und anschließend 2002 in der EU/dem EWR zur Behandlung von RA zugelassen. 2012 wurde in den USA ein sBLA zu Anakinra zur Behandlung von NOMID zugelassen. Kineret ist auch für die Behandlung von CAPS (in der EU/EWR, Israel und Australien), der Still-Krankheit, einschließlich SJIA und AOSD (in der EU/EWR) und SJIA (in Australien) zugelassen.

Die erste IND für Anakinra wurde 1991 erteilt. Die geschätzte kumulative Exposition gegenüber Anakinra in abgeschlossenen, vom Unternehmen gesponserten klinischen Studien bis zum 1. Mai 2018 beträgt 6404 Probandenjahre bei 8518 Probanden mit verschiedenen Indikationen. Anakinra wird s.c. verabreicht. in Dosen von 100 mg/Tag (RA) oder in gewichtsbasierten Dosen von bis zu 8 mg/kg/Tag (NOMID). In klinischen Studien bei Sepsis wurden Dosen bis zu 2 mg/kg/Stunde i.v. über 72 Stunden wurden >500 Patienten verabreicht und gut vertragen.