在 Covid-19 (ANA-COVID-GEAS) 继发的细胞因子风暴综合征中使用阿那白滞素的临床试验 (ANA-COVID-GEAS)

该方案由西班牙内科学会 (SEMI) 的系统性自身免疫病小组 (GEAS) 指导委员会制定，以应对因 COVID-19 大流行而生活在西班牙的当前紧急情况。 GEAS 成员是自身炎症性疾病治疗和一般生物药物使用方面的专家，尤其是阿那白滞素。 重要的是，在西班牙，内科医生目前正在参与治疗感染 SARS-CoV-2 的患者。

本研究的目的是研究减少需要机械通气的患者数量的新可能性。 这是为了解决最紧迫的需求，即为尽可能少的患者保留获得重症监护病房支持的机会，并可能降低死亡率。

2019 年 12 月，在中国武汉省发现了一种由后来被确定为新型冠状病毒 (SARS-CoV-2) 引起的呼吸道疾病。 在这四个月里，病毒已经在全球人口中传播，遍及 100 多个国家，影响了数千人。 世界卫生组织在 3 月份宣布，由于这种病毒，我们正面临一场大流行病，欧洲现在可以被视为震中。 在中国实施的严格遏制措施，在新加坡、台湾或韩国等国家/地区实施的病毒大规模检测以及随后隔离病例和接触者似乎有助于限制病毒的传播。 因此，在我们国家，鉴于感染的扩大，已经颁布了至少四个星期的警报状态。 尽管采取了遏制措施，但每天仍有大量病例被诊断出来，致死率约为 3.7%，尤其是那些被认为有风险的患者，例如 60 岁以上和有合并症的患者（报告 17. 2020 年 3 月 27 日西班牙的 COVID-19 情况。 COVID-19 团队。 SiViES。 CNE。 CNM。 国际标准书目）。

当 SARS-CoV-2 感染呼吸道时，它会导致称为 COVID-19 的疾病。 从疾病的自然演变来看，这可能是一种轻度呼吸系统综合症，大约 80% 的病例会出现这种情况，也可能是一种更严重的疾病，表现为肺部浸润，部分患者会出现呼吸窘迫随着迅速进行性恶化。 第二阶段仅由一小部分患者达到，通常出现在症状出现后感染的第 7 天至第 10 天之间。 到目前为止，对于其临床表现的这种巨大变异性，还没有得到证实的解释。

我国目前使用的治疗是在以往经验的基础上，以羟氯喹、阿奇霉素和抗逆转录病毒药物（蛋白酶抑制剂、洛匹那韦）联合应用为主。 西班牙目前正在进行多项临床试验：PanCOVID-19（阿奇霉素 + 羟氯喹 + 洛匹那韦/利托那韦）、GS-US-540-5774 (Remdesivir)、EFC16844 (Sarilumab) 和 WA42380 (Tocilizumab) 以及 Discovery 等国际项目(NCT04315948)、Solidarity 和 REMAP-CAP，其中包括其他治疗选择，例如干扰素-β-1B 或阿那白滞素。

根据中国队列的最新数据，COVID-19 患者的一个亚组显示炎症测试数据非常显着增加，例如淋巴细胞减少、血小板减少、C 反应蛋白（CRP）水平、乳酸脱氢酶（LDH）、IL6（ > 40 pg / mL) 和 D-二聚体 (> 0.28 μg / L)，后两者可预测重症肺炎的发展（敏感性 93.3%，特异性 96.4%）。 越来越多的证据表明，一部分重症 COVID-19 患者可能患有细胞因子风暴综合征 (CSS)。 在检测到这种“炎症特征”的这组患者中，观察到的损伤不是病毒感染（病毒性坏死性肺炎）的直接后果，而是继发性超免疫反应，主要与单核细胞/巨噬细胞激活有关，它具有在尸检研究中以及之前在其他类型冠状病毒的其他感染中也观察到了这种情况。 这种 CSS 优于在继发性噬血细胞性淋巴组织细胞增生症 (sHLH) 患者中观察到的情况，后者通常由病毒感染或巨噬细胞活化综合征 (MAS) 引发，继发于全身性和自身炎症性自身免疫性疾病。

在这组患者中，促炎细胞因子显着释放，包括白细胞介素 (IL) -1β 和 IL-6。 其中，IL-1β 具有更大的致病相关性，因为它促进炎症级联反应并诱导多种炎症基因的合成，例如 IL-6 本身、IL-8、MCP-1、COX-2、IκBα、IL -1α、IL-1β 和 MKP-1。 许多病例报告和病例系列已经发表，支持在 MAS 中使用 IL-1β 阻断剂。 目前，在炎症期亚组患者中使用托珠单抗（IL-6受体阻滞剂）治疗COVID-19已有一定经验，但尚未完成对照研究。 然而，IL-6 并不是引发 MAS 的细胞因子风暴中的关键分子。

阿那白滞素 (IL-1Ra) 是一种重组 IL-1 受体拮抗剂，半衰期非常短，仅为 4-6 小时，需要每天皮下注射 100 毫克剂量。 它还被证明可以降低其他促炎细胞因子（包括 IL-6 和 IL-18）和急性期反应物（如 PCR 和铁蛋白）的水平。 因此，它已被用于控制自身炎症综合征和 MAS 患者。 此外，在具有 MAS 特征的脓毒症中使用阿那白滞素阻断 IL-1 进行 IL-1 阻断的 3 期随机对照试验报告了数据，该试验显示 28 天生存率显着提高（阿那白滞素 65.4% vs. 35.3%） 安慰剂），死亡 HR 为 0.28（0.11-0.71，p = 0.0071），不良事件没有增加。

正如根据中国经验产生的最新文献中的可用数据以及负责管理这些患者的不同西班牙医院提供的最新数据所示，过度炎症是由细胞因子风暴引起的免疫系统对病毒（CSS 样肺炎）存在的过度反应被认为是感染 SARS-CoV-2 的患者最重要的负面预后因素之一。 本协议中使用的 COVID-19 纳入标准基于对从 SARS-CoV-2 感染患者获得的常规血液化学数据的分析。 该标准针对需要入住 ICU 的患者具有高灵敏度 (>90%)。 这构成了测试专门针对减少细胞因子风暴的药物的基本原理。

鉴于疾病的严重程度和受影响的人数非常多，制定本协议的目的是为了解决当前的医疗紧急情况。 本研究的目的是研究阿那白滞素以减少需要机械通气的患者数量。 这是为了解决最紧迫的需求，即为尽可能少的患者保留获得重症监护病房支持的机会，并可能降低死亡率。

该临床试验结果在 COVID-19 等非同寻常的突发卫生事件中的潜在适用性是显而易见的。 阳性结果可能有助于确定重症 COVID-19 肺炎的标准治疗方法，并对当地和全球的发病率和死亡率产生巨大影响。 负面结果将构成非常有用的科学证据，用于放弃毫无根据的经验方法，并将有助于将资源和努力重新定向到另一个更有希望的方向。 招募所需的预计时间为 3-4 周，具体取决于我们中心大流行病的流行病学进展，因此可在 2020 年 5 月上旬获得结果。

阿那白滞素是人 IL-Ra r-metHuIL-1Ra 的重组形式，它是通过重组 DNA 技术在大肠杆菌表达系统中产生的。 在治疗上，阿那白滞素通过竞争性抑制其与 IL-1RI 的结合来中和 IL-1（IL-1α 和 IL-1β）的生物活性。

Kineret（阿那白滞素）于 2001 年在美国首次获准用于治疗 RA，随后于 2002 年在欧盟/欧洲经济区获得批准。 2012 年，用于治疗 NOMID 的阿那白滞素的 sBLA 在美国获得批准。 Kineret 还被批准用于治疗 CAPS（在欧盟/欧洲经济区、以色列和澳大利亚）、斯蒂尔病，包括 SJIA 和 AOSD（在欧盟/欧洲经济区）和 SJIA（在澳大利亚）。

阿那白滞素的初始 IND 于 1991 年获得批准。 截至 2018 年 5 月 1 日，在已完成的公司赞助的临床研究中，阿那白滞素的累积暴露估计为 6404 受试者年，涉及 8518 名具有各种适应症的受试者。 阿那白滞素皮下给药。剂量为 100 毫克/天 (RA) 或基于体重的剂量高达 8 毫克/千克/天 (NOMID)。 在败血症的临床研究中，剂量高达 2 mg/kg/小时 i.v.超过 72 小时的给药时间超过 500 名患者并且耐受性良好。