Klinisk forsøg med brugen af ​​Anakinra i Cytokin Storm Syndrome Sekundært til Covid-19 (ANA-COVID-GEAS) (ANA-COVID-GEAS)

Denne protokol er udarbejdet af Systemic Autoimmune Diseases Group (GEAS) styregruppe fra det spanske samfund for intern medicin (SEMI) som reaktion på den aktuelle presserende situation, der lever i Spanien på grund af COVID-19-pandemien. GEAS-medlemmet er eksperter i behandling af autoinflammatoriske sygdomme og brugen af ​​biologiske lægemidler generelt og anakinra i særdeleshed. vigtigst, i Spanien er internmedicinske læger i øjeblikket involveret i behandlingen af ​​patienter inficeret med SARS-CoV-2.

Formålet med denne undersøgelse er at undersøge nye muligheder for at reducere antallet af patienter, der har behov for mekanisk ventilation. Dette er beregnet til at imødekomme det mest presserende behov for at bevare adgangen til intensivafdelingsstøtte til færrest mulige patienter og kan potentielt reducere dødeligheden.

I december 2019 blev en luftvejstilstand forårsaget af, hvad der senere blev identificeret som en ny coronavirus (SARS-CoV-2) opdaget i Wuhan-provinsen, Kina. I løbet af disse fire måneder har virussen spredt sig til hele verdens befolkning, i mere end 100 lande og påvirket tusindvis af mennesker. WHO erklærede i marts, at vi stod over for en pandemi på grund af denne virus, hvor Europa nu kunne betragtes som epicentret. De strenge indeslutningsforanstaltninger, der er implementeret i Kina, massedetektering af virussen med efterfølgende isolering af tilfælde og kontakter, der er blevet gennemført i lande som Singapore, Taiwan eller Sydkorea, ser ud til at have været nyttige til at begrænse virussens spredning. Som følge heraf er der i vores land, og i betragtning af infektionens forlængelse, blevet dekreteret alarmtilstand, i hvert fald i fire uger. På trods af indeslutningsforanstaltningerne bliver der stadig diagnosticeret adskillige tilfælde hver dag, med en omtrentlig dødelighed på 3,7 %, især hos dem, der anses for at være i risiko, såsom patienter over 60 år og med komorbiditeter (Rapport nr. 17. COVID-19-situationen i Spanien den 27. marts 2020. COVID-19 team. SiViES. CNE. CNM. ISCIII).

Når SARS-CoV-2 inficerer luftvejene, forårsager det sygdommen kaldet COVID-19. Ud fra den naturlige udvikling af sygdommen kan dette være et mildt respiratorisk syndrom, som vil forekomme i ca. 80 % af tilfældene, eller en mere alvorlig sygdom med forekomsten af ​​lungeinfiltrater og hos nogle patienter åndedrætsbesvær. med en hurtig tiltagende forværring. Denne anden fase, som kun nås af en undergruppe af patienter, ses sædvanligvis i intervallet mellem dag 7 og dag 10 af infektionen fra symptomernes begyndelse. Indtil videre er der ingen dokumenteret forklaring på denne store variation i dets kliniske udtryk.

Den hidtil anvendte behandling i vores land er baseret på kombinationen af ​​hydroxychloroquin, azithromycin og antiretrovirale midler (proteasehæmmere, lopinavir), baseret på tidligere erfaringer. Adskillige kliniske forsøg er i øjeblikket i gang i Spanien: PanCOVID-19 (Azithromycin + Hydroxychloroquine + lopinavir/ritonavir), GS-US-540-5774 (Remdesivir), EFC16844 (Sarilumab) og WA42380 (Tocilizumab) samt internationale projekter. (NCT04315948), Solidarity og REMAP-CAP som omfatter andre behandlingsalternativer såsom interferon-beta-1B eller Anakinra.

Ifølge nyere data fra de kinesiske kohorter viser en undergruppe af patienter med COVID-19 en meget markant stigning i inflammatoriske testdata, såsom lymfopeni, trombocytopeni, niveauer af C-reaktivt protein (CRP), laktatdehydrogenase (LDH), IL6 ( > 40 pg/mL) og D-dimer (> 0,28 μg/L), hvor de to sidstnævnte er prædiktive for udviklingen af ​​svær lungebetændelse (sensitivitet 93,3 %, specificitet 96,4 %). Akkumulerende beviser tyder på, at en undergruppe af patienter med svær COVID-19 kan have et cytokinstormsyndrom (CSS). Hos denne gruppe af patienter, hvor denne "inflammatoriske profil" påvises, er den observerede skade ikke en direkte konsekvens af virusinfektionen (viral nekrotiserende lungebetændelse), men derimod en sekundær hyperimmun respons, hovedsageligt relateret til monocyt/makrofag-aktiveringen, som har også set i obduktionsundersøgelser og tidligere ved andre infektioner med andre typer af coronavirus. Denne CSS er superimoosabel i forhold til den, der observeres hos patienter med sekundær hæmofagocytisk lymfohistiocytose (sHLH), ofte udløst af virale infektioner eller makrofagaktiveringssyndrom (MAS), sekundært til systemiske og autoinflammatoriske autoimmune sygdomme.

I denne gruppe af patienter er der en signifikant frigivelse af pro-inflammatoriske cytokiner, herunder interleukin (IL) -1β og IL-6. Af disse har IL-1β en større patogen relevans, da det fremmer den inflammatoriske kaskade og også inducerer syntesen af ​​adskillige inflammatoriske gener såsom IL-6 selv, IL-8, MCP-1, COX-2, IκBα, IL -la, IL-1β og MKP-1. Adskillige case-rapporter og case-serier er blevet offentliggjort, der understøtter brugen af ​​IL-1β blokade i MAS. På nuværende tidspunkt er der en vis erfaring med behandling af COVID-19 i undergruppen af ​​patienter i den inflammatoriske fase med Tocilizumab (IL-6 receptorblokker), men ingen kontrollerede undersøgelser er endnu afsluttet. IL-6 er dog ikke et nøglemolekyle i cytokinstormen, der udløser MAS.

Anakinra (IL-1Ra) er en rekombinant IL-1-receptorantagonist med en meget kort halveringstid på 4-6 timer, hvilket kræver en daglig subkutan injektion af en dosis på 100 mg. Det har også vist sig at reducere niveauer af andre pro-inflammatoriske cytokiner (inklusive IL-6 og IL-18) og akutfasereaktanter såsom PCR og ferritin. Derfor er det blevet brugt til kontrol af autoinflammatoriske syndromer og hos patienter med MAS. Derudover er der rapporteret data fra et fase 3 randomiseret kontrolleret forsøg med IL-1 blokade med anakinra i sepsis med karakteristika for MAS, som viste en signifikant forbedring i 28-dages overlevelsesraten (65,4 % anakinra vs. 35,3 % placebo), med HR for død 0,28 (0,11-0,71, p = 0,0071), uden øgede bivirkninger.

Som det fremgår af de tilgængelige data i den seneste litteratur, der er genereret fra de kinesiske erfaringer, og af de seneste data stillet til rådighed af de forskellige spanske hospitaler, der er ansvarlige for behandlingen af ​​disse patienter, er hyperinflammation forårsaget af en cytokinstorm som følge af en overdreven respons fra immunsystemet på tilstedeværelsen af ​​virussen (CSS-lignende lungebetændelse) anses for at repræsentere en af ​​de vigtigste negative prognostiske faktorer hos patienter inficeret med SARS-CoV-2. Inklusionskriterierne for COVID-19, der anvendes i denne protokol, er baseret på analyse af rutinemæssige blodkemidata opnået fra patienter med SARS-CoV-2-infektion. Dette kriterium er designet med høj følsomhed (>90 %) for patienter, der har behov for indlæggelse på intensivafdeling. Dette udgør begrundelsen for at teste lægemidler, der er specifikt målrettet mod at reducere cytokinstormen.

Denne protokol er udarbejdet med det formål at håndtere den aktuelle medicinske nødsituation i betragtning af sygdommens sværhedsgrad og det ekstremt høje antal personer, der er berørt. Formålet med denne undersøgelse er at undersøge anakinra for at reducere antallet af patienter, der har behov for mekanisk ventilation. Dette er beregnet til at imødekomme det mest presserende behov for at bevare adgangen til intensivafdelingsstøtte til færrest mulige patienter og kan potentielt reducere dødeligheden.

Den potentielle anvendelighed af resultaterne af dette kliniske forsøg i en ekstraordinær sundhedsnødsituation som COVID-19 er indlysende. Positive resultater kan hjælpe med at definere standardbehandlingen af ​​svær COVID-19-lungebetændelse og have en dramatisk indvirkning på både lokal og global morbiditet og dødelighed. Negative resultater ville udgøre meget nyttigt videnskabeligt bevis for at opgive ubegrundede empiriske tilgange og ville hjælpe med at omdirigere ressourcer og indsats i en anden mere lovende retning. Den forventede varighed, der er nødvendig for rekruttering, er 3-4 uger, afhængigt af den epidemiologiske udvikling af pandemien i vores centre, så resultaterne kan være tilgængelige i begyndelsen af ​​maj 2020.

Anakinra er en rekombinant form af det humane IL-Ra, r-metHuIL-1Ra, som produceres ved rekombinant DNA-teknologi i et E. coli-ekspressionssystem. Terapeutisk neutraliserer anakinra den biologiske aktivitet af IL-1 (IL-1α og IL-1β) ved kompetitivt at hæmme dets binding til IL-1RI.

Kineret (anakinra) blev først godkendt til behandling af RA i USA i 2001 og efterfølgende i EU/EØS i 2002. I 2012 blev en sBLA på anakinra til behandling af NOMID godkendt i USA. Kineret er også godkendt til behandling af CAPS (i EU/EØS, Israel og Australien), Stills sygdom, herunder SJIA og AOSD (i EU/EØS) og SJIA (i Australien).

Den oprindelige IND for anakinra blev givet i 1991. Den estimerede kumulative eksponering for anakinra i afsluttede virksomhedssponsorerede kliniske undersøgelser frem til 1. maj 2018 er 6404 forsøgsår hos 8518 forsøgspersoner med forskellige indikationer. Anakinra administreres s.c. ved doser på 100 mg/dag (RA) eller i vægtbaserede doser på op til 8 mg/kg/dag (NOMID). I kliniske studier med sepsis er doser op til 2 mg/kg/time i.v. over 72 timer blev administreret til >500 patienter og blev godt tolereret.