Badanie kliniczne zastosowania Anakinry w zespole burzy cytokinowej wtórnym do Covid-19 (ANA-COVID-GEAS) (ANA-COVID-GEAS)

Niniejszy protokół został przygotowany przez komitet sterujący Grupy Chorób Układowych Autoimmunologicznych (GEAS) z Hiszpańskiego Towarzystwa Chorób Wewnętrznych (SEMI) w odpowiedzi na obecną pilną sytuację, w której mieszkają mieszkańcy Hiszpanii z powodu pandemii COVID-19. Członkowie GEAS są ekspertami w leczeniu chorób autozapalnych i ogólnym stosowaniu leków biologicznych, w szczególności anakinry. co ważne, w Hiszpanii lekarze chorób wewnętrznych zajmują się obecnie leczeniem pacjentów zakażonych SARS-CoV-2.

Celem pracy jest zbadanie nowych możliwości zmniejszenia liczby pacjentów wymagających wentylacji mechanicznej. Ma to na celu zaspokojenie najpilniejszej potrzeby zachowania dostępu do wsparcia na oddziałach intensywnej terapii jak najmniejszej liczbie pacjentów i może potencjalnie zmniejszyć śmiertelność.

W grudniu 2019 r. w prowincji Wuhan w Chinach wykryto chorobę układu oddechowego spowodowaną przez coś, co później zidentyfikowano jako nowy koronawirus (SARS-CoV-2). W ciągu tych czterech miesięcy wirus rozprzestrzenił się w całej populacji świata, w ponad 100 krajach i dotykając tysiące ludzi. WHO ogłosiła w marcu, że z powodu tego wirusa mamy do czynienia z pandemią, której epicentrum można teraz uznać za Europę. Ścisłe środki powstrzymywania wdrożone w Chinach, masowe wykrywanie wirusa z późniejszą izolacją przypadków i kontaktów, które przeprowadzono w krajach takich jak Singapur, Tajwan czy Korea Południowa, wydają się być przydatne w ograniczaniu rozprzestrzeniania się wirusa. W związku z tym w naszym kraju, biorąc pod uwagę przedłużającą się infekcję, ogłoszono stan alarmowy na co najmniej cztery tygodnie. Pomimo środków zapobiegawczych, każdego dnia wciąż diagnozuje się liczne przypadki, ze śmiertelnością około 3,7%, zwłaszcza u osób uważanych za zagrożone, takich jak pacjenci w wieku powyżej 60 lat i z chorobami współistniejącymi (Raport nr 17. Sytuacja COVID-19 w Hiszpanii w dniu 27 marca 2020 r. Zespół ds. COVID-19. SiViES. CNE. CNM. ISC III).

Kiedy SARS-CoV-2 infekuje drogi oddechowe, powoduje chorobę zwaną COVID-19. Z punktu widzenia naturalnego rozwoju choroby może to być łagodny zespół oddechowy, który wystąpi w około 80% przypadków, lub poważniejsza choroba, z pojawieniem się nacieków w płucach i u części pacjentów niewydolnością oddechową z szybko postępującym pogorszeniem. Ta druga faza, którą osiąga tylko podgrupa pacjentów, jest zwykle obserwowana w przedziale między 7 a 10 dniem infekcji od początku objawów. Jak dotąd nie ma udowodnionego wyjaśnienia tej wielkiej zmienności w jej ekspresji klinicznej.

Dotychczasowe leczenie stosowane w naszym kraju opiera się na połączeniu hydroksychlorochiny, azytromycyny i leków przeciwretrowirusowych (inhibitory proteazy, lopinawir), bazując na wcześniejszych doświadczeniach. W Hiszpanii trwa obecnie kilka badań klinicznych: PanCOVID-19 (Azytromycyna + Hydroksychlorochina + lopinawir/rytonawir), GS-US-540-5774 (Remdesivir), EFC16844 (Sarilumab) i WA42380 (Tocilizumab), a także projekty międzynarodowe, takie jak Discovery (NCT04315948), Solidarity i REMAP-CAP, które obejmują inne alternatywne metody leczenia, takie jak interferon-beta-1B lub Anakinra.

Według ostatnich danych z chińskich kohort, podgrupa pacjentów z COVID-19 wykazuje bardzo wyraźny wzrost danych z testów zapalnych, takich jak limfopenia, małopłytkowość, poziomy białka C-reaktywnego (CRP), dehydrogenazy mleczanowej (LDH), IL6 ( > 40 pg/ml) i D-dimer (> 0,28 μg/l), przy czym dwa ostatnie pozwalają przewidzieć rozwój ciężkiego zapalenia płuc (czułość 93,3%, swoistość 96,4%). Zgromadzone dowody sugerują, że podgrupa pacjentów z ciężkim COVID-19 może mieć zespół burzy cytokinowej (CSS). W tej grupie pacjentów, u których wykryto ten „profil zapalny”, obserwowane uszkodzenie nie jest bezpośrednią konsekwencją infekcji wirusowej (wirusowe martwicze zapalenie płuc), ale raczej wtórną odpowiedzią hiperimmunologiczną, związaną głównie z aktywacją monocytów/makrofagów, która obserwowano również w badaniach autopsyjnych, a wcześniej w innych zakażeniach innymi typami koronawirusów. Ten CSS jest lepszy niż ten obserwowany u pacjentów z wtórną limfohistiocytozą hemofagocytarną (sHLH), często wywoływaną przez infekcje wirusowe lub zespół aktywacji makrofagów (MAS), wtórną do ogólnoustrojowych i autozapalnych chorób autoimmunologicznych.

W tej grupie pacjentów dochodzi do znacznego uwolnienia cytokin prozapalnych, w tym interleukiny (IL) -1β i IL-6. Spośród nich IL-1β ma większe znaczenie patogenne, biorąc pod uwagę, że promuje kaskadę zapalną, a także indukuje syntezę kilku genów zapalnych, takich jak sama IL-6, IL-8, MCP-1, COX-2, IκBα, IL -1α, IL-1β i MKP-1. Opublikowano liczne opisy przypadków i serie przypadków potwierdzające stosowanie blokady IL-1β w MAS. W tej chwili istnieją pewne doświadczenia w leczeniu COVID-19 w podgrupie pacjentów w fazie zapalnej za pomocą Tocilizumabu (blokera receptora IL-6), ale jak dotąd nie zakończono badań kontrolowanych. Jednak IL-6 nie jest kluczową cząsteczką w burzy cytokin, która wyzwala MAS.

Anakinra (IL-1Ra) jest rekombinowanym antagonistą receptora IL-1 o bardzo krótkim okresie półtrwania wynoszącym 4-6 godzin, wymagającym codziennego podskórnego wstrzyknięcia dawki 100 mg. Wykazano również, że zmniejsza poziom innych cytokin prozapalnych (w tym IL-6 i IL-18) oraz reagentów ostrej fazy, takich jak PCR i ferrytyna. Dlatego jest stosowany w kontroli zespołów autozapalnych oraz u pacjentów z MAS. Ponadto zgłoszono dane z randomizowanego, kontrolowanego badania fazy 3 dotyczącego blokady IL-1 za pomocą anakinry w posocznicy z cechami MAS, które wykazało znaczną poprawę 28-dniowego wskaźnika przeżycia (65,4% anakinry w porównaniu z 35,3% placebo), z HR dla zgonu 0,28 (0,11-0,71, p = 0,0071), bez zwiększonej liczby zdarzeń niepożądanych.

Jak pokazują dane dostępne w najnowszej literaturze opartej na chińskich doświadczeniach oraz najnowsze dane udostępnione przez różne hiszpańskie szpitale odpowiedzialne za leczenie tych pacjentów, hiper-zapalenie spowodowane burzą cytokin w wyniku nadmierna odpowiedź układu immunologicznego na obecność wirusa (zapalenie płuc typu CSS), jest uważana za jeden z najważniejszych negatywnych czynników prognostycznych u pacjentów zakażonych SARS-CoV-2. Kryteria włączenia dla COVID-19 stosowane w tym protokole opierają się na analizie rutynowych danych biochemicznych krwi uzyskanych od pacjentów z zakażeniem SARS-CoV-2. Kryterium to zostało zaprojektowane z wysoką czułością (>90%) dla pacjentów wymagających przyjęcia na OIOM. Stanowi to uzasadnienie dla testowania leków specjalnie ukierunkowanych na ograniczenie burzy cytokinowej.

Niniejszy protokół został przygotowany w celu zaradzenia aktualnemu nagłemu zagrożeniu medycznemu, biorąc pod uwagę ciężkość choroby i niezwykle dużą liczbę dotkniętych nią osób. Celem tego badania jest zbadanie anakinry w celu zmniejszenia liczby pacjentów wymagających wentylacji mechanicznej. Ma to na celu zaspokojenie najpilniejszej potrzeby zachowania dostępu do wsparcia na oddziałach intensywnej terapii jak najmniejszej liczbie pacjentów i może potencjalnie zmniejszyć śmiertelność.

Potencjalne zastosowanie wyników tego badania klinicznego w nadzwyczajnych stanach zagrożenia zdrowia, takich jak COVID-19, jest oczywiste. Pozytywne wyniki mogą pomóc w określeniu standardowego leczenia ciężkiego zapalenia płuc wywołanego przez COVID-19 i mieć dramatyczny wpływ na lokalną i globalną chorobowość i śmiertelność. Negatywne wyniki stanowiłyby bardzo użyteczny dowód naukowy na porzucenie nieuzasadnionych podejść empirycznych i pomogłyby przekierować zasoby i wysiłki w innym, bardziej obiecującym kierunku. Przewidywany czas rekrutacji to 3-4 tygodnie, w zależności od postępu epidemiologicznego pandemii w naszych ośrodkach, więc wyniki mogą być dostępne na początku maja 2020 r.

Anakinra jest rekombinowaną formą ludzkiego IL-Ra, r-metHuIL-1Ra, która jest wytwarzana za pomocą technologii rekombinacji DNA w systemie ekspresyjnym E. coli. Terapeutycznie anakinra neutralizuje aktywność biologiczną IL-1 (IL-1α i IL-1β) przez kompetycyjne hamowanie jej wiązania z IL-1RI.

Kineret (anakinra) został po raz pierwszy zatwierdzony do leczenia RZS w USA w 2001 r., a następnie w UE/EOG w 2002 r. W 2012 roku w USA zatwierdzono sBLA na anakinrę w leczeniu NOMID. Kineret jest również zatwierdzony do leczenia CAPS (w UE/EOG, Izraelu i Australii), choroby Stilla, w tym SJIA i AOSD (w UE/EOG) oraz SJIA (w Australii).

Początkowy IND dla anakinry został przyznany w 1991 roku. Szacowane skumulowane narażenie na anakinrę w zakończonych badaniach klinicznych sponsorowanych przez firmę do 1 maja 2018 r. wynosi 6404 podmiotolat u 8518 pacjentów z różnymi wskazaniami. Anakinrę podaje się s.c. w dawkach 100 mg/dobę (RA) lub w dawkach zależnych od masy ciała do 8 mg/kg/dobę (NOMID). W badaniach klinicznych dotyczących sepsy dawki do 2 mg/kg mc./godz. ponad 72 godziny były podawane >500 pacjentom i były dobrze tolerowane.