Klinická studie použití Anakinry u syndromu cytokinové bouře sekundární k Covid-19 (ANA-COVID-GEAS) (ANA-COVID-GEAS)

Tento protokol byl připraven řídícím výborem Systemic Autoimmune Diseases Group (GEAS) ze Španělské společnosti interního lékařství (SEMI) v reakci na současnou naléhavou situaci, která žije ve Španělsku kvůli pandemii COVID-19. Členem GEAS jsou odborníci na léčbu autoinflamatorních onemocnění a používání biologických léků obecně, a anakinra zvláště. Důležité je, že ve Španělsku se v současnosti lékaři interní medicíny podílejí na léčbě pacientů infikovaných SARS-CoV-2.

Cílem této studie je prozkoumat nové možnosti snížení počtu pacientů vyžadujících mechanickou ventilaci. To je určeno k řešení nejnaléhavější potřeby zachovat přístup k podpoře jednotky intenzivní péče pro nižší možný počet pacientů a může potenciálně snížit úmrtnost.

V prosinci 2019 byl v provincii Wuhan v Číně detekován respirační stav způsobený tím, co bylo později identifikováno jako nový koronavirus (SARS-CoV-2). Během těchto čtyř měsíců se virus rozšířil po celé světové populaci, ve více než 100 zemích a zasáhl tisíce lidí. WHO v březnu prohlásila, že kvůli tomuto viru čelíme pandemii, v jejímž epicentru lze nyní považovat Evropu. Přísná kontrolní opatření zavedená v Číně, hromadná detekce viru s následnou izolací případů a kontaktů, které byly provedeny v zemích jako Singapur, Tchaj-wan nebo Jižní Korea, se zdají být užitečné pro omezení šíření viru. V důsledku toho je u nás a vzhledem k rozšíření infekce vyhlášen stav poplachu, minimálně na čtyři týdny. Navzdory kontrolním opatřením je stále každý den diagnostikováno mnoho případů s přibližnou úmrtností 3,7 %, zejména u těch, kteří jsou považováni za rizikové, jako jsou pacienti starší 60 let a s komorbiditami (Zpráva č. 17. Situace COVID-19 ve Španělsku dne 27. března 2020. tým COVID-19. SiViES. CNE. CNM. ISCIII).

Když SARS-CoV-2 infikuje dýchací cesty, způsobí onemocnění zvané COVID-19. Z hlediska přirozeného vývoje onemocnění se může jednat o lehký respirační syndrom, který se bude vyskytovat přibližně v 80 % případů, nebo o závažnější onemocnění s výskytem plicních infiltrátů a u některých pacientů i respirační tísní. s rychle progresivním zhoršováním. Tato druhá fáze, které dosáhne pouze podskupina pacientů, je obvykle pozorována v intervalu mezi 7. a 10. dnem infekce od začátku symptomů. Dosud neexistuje žádné prokázané vysvětlení této velké variability v jeho klinickém projevu.

U nás dosud používaná léčba je na základě dosavadních zkušeností založena na kombinaci hydroxychlorochinu, azitromycinu a antiretrovirálních látek (inhibitory proteáz, lopinavir). Ve Španělsku v současné době probíhá několik klinických studií: PanCOVID-19 (Azithromycin + Hydroxychlorochin + lopinavir/ritonavir), GS-US-540-5774 (Remdesivir), EFC16844 (Sarilumab) a WA42380 (Tocilizumab), jakož i mezinárodní projekty, jako je Discovery (NCT04315948), Solidarity a REMAP-CAP, které zahrnují další alternativy léčby, jako je interferon-beta-1B nebo Anakinra.

Podle nedávných údajů z čínských kohort vykazuje podskupina pacientů s COVID-19 velmi výrazný nárůst údajů ze zánětlivých testů, jako je lymfopenie, trombocytopenie, hladiny C-reaktivního proteinu (CRP), laktátdehydrogenáza (LDH), IL6 ( > 40 pg / ml) a D-dimer (> 0,28 μg / l), přičemž poslední dva jsou prediktivní pro rozvoj těžké pneumonie (senzitivita 93,3 %, specificita 96,4 %). Hromadné důkazy naznačují, že podskupina pacientů se závažným onemocněním COVID-19 může mít syndrom cytokinové bouře (CSS). U této skupiny pacientů, u kterých je detekován tento „zánětlivý profil“, není pozorované poškození přímým důsledkem virové infekce (virová nekrotizující pneumonie), ale spíše sekundární hyperimunní odpovědí, související zejména s aktivací monocytů/makrofágů, která má byly také pozorovány v pitevních studiích a dříve u jiných infekcí jinými typy koronaviru. Tento CSS lze překrývat s tím, který byl pozorován u pacientů se sekundární hemofagocytární lymfohistiocytózou (sHLH), často vyvolanou virovými infekcemi nebo syndromem aktivace makrofágů (MAS), sekundární k systémovým a autozánětlivým autoimunitním onemocněním.

U této skupiny pacientů dochází k významnému uvolňování prozánětlivých cytokinů, včetně interleukinu (IL) -1β a IL-6. Z nich má IL-1β větší patogenní význam, protože podporuje zánětlivou kaskádu a také indukuje syntézu několika zánětlivých genů, jako je samotný IL-6, IL-8, MCP-1, COX-2, IκBα, IL -la, IL-lp a MKP-1. Bylo publikováno mnoho kazuistik a kazuistik podporujících použití IL-1β blokády v MAS. V současné době existují určité zkušenosti s léčbou COVID-19 u podskupiny pacientů v zánětlivé fázi tocilizumabem (blokátor IL-6 receptorů), ale dosud nebyly dokončeny žádné kontrolované studie. IL-6 však není klíčovou molekulou v cytokinové bouři, která spouští MAS.

Anakinra (IL-1Ra) je rekombinantní antagonista receptoru IL-1 s velmi krátkým poločasem 4-6 hodin, který vyžaduje denní subkutánní injekci v dávce 100 mg. Bylo také prokázáno, že snižuje hladiny dalších prozánětlivých cytokinů (včetně IL-6 a IL-18) a reaktantů akutní fáze, jako je PCR a feritin. Proto se používá při kontrole autoinflamatorních syndromů a u pacientů s MAS. Kromě toho byly hlášeny údaje z fáze 3 randomizované kontrolované studie blokády IL-1 s anakinrou v sepsi s charakteristikami MAS, která ukázala významné zlepšení 28denní míry přežití (65,4 % anakinra vs. 35,3 % placebo), s HR pro smrt 0,28 (0,11-0,71, p = 0,0071), bez zvýšených nežádoucích účinků.

Jak ukazují údaje dostupné v nejnovější literatuře získané na základě čínských zkušeností a nejnovější údaje poskytnuté různými španělskými nemocnicemi odpovědnými za léčbu těchto pacientů, hyperzánět způsobený bouří cytokinů v důsledku přehnaná reakce imunitního systému na přítomnost viru (CSS-like pneumonia) je považována za jeden z nejdůležitějších negativních prognostických faktorů u pacientů infikovaných SARS-CoV-2. Kritéria pro zařazení pro COVID-19 použitá v tomto protokolu jsou založena na analýze rutinních údajů o biochemii krve získaných od pacientů s infekcí SARS-CoV-2. Toto kritérium bylo navrženo s vysokou citlivostí (>90 %) pro pacienty, kteří vyžadují přijetí na JIP. To představuje důvod pro testování léků specificky zaměřených na snížení cytokinové bouře.

Tento protokol byl připraven za účelem řešení aktuální lékařské pohotovosti vzhledem k závažnosti onemocnění a extrémně vysokému počtu postižených jedinců. Cílem této studie je prozkoumat anakinru za účelem snížení počtu pacientů vyžadujících mechanickou ventilaci. To je určeno k řešení nejnaléhavější potřeby zachovat přístup k podpoře jednotky intenzivní péče pro nižší možný počet pacientů a může potenciálně snížit úmrtnost.

Potenciální použitelnost výsledků této klinické studie v mimořádné zdravotní nouzi, jako je COVID-19, je zřejmá. Pozitivní výsledky by mohly pomoci definovat standardní léčbu těžké pneumonie COVID-19 a mít dramatický dopad na místní i globální morbiditu a mortalitu. Negativní výsledky by představovaly velmi užitečné vědecké důkazy pro opuštění nepodložených empirických přístupů a pomohly by přesměrovat zdroje a úsilí jiným slibnějším směrem. Předpokládaná doba potřebná k náboru je 3–4 týdny v závislosti na epidemiologické progresi pandemie v našich centrech, takže výsledky by mohly být k dispozici začátkem května 2020.

Anakinra je rekombinantní forma lidského IL-Ra, r-metHuIL-1Ra, která se vyrábí technologií rekombinantní DNA v expresním systému E. coli. Terapeuticky anakinra neutralizuje biologickou aktivitu IL-1 (IL-1α a IL-1β) kompetitivní inhibicí jeho vazby na IL-1RI.

Kineret (anakinra) byl poprvé schválen pro léčbu RA v USA v roce 2001 a následně v EU/EHP v roce 2002. V roce 2012 byl v USA schválen sBLA na anakinru pro léčbu NOMID. Kineret je také schválen pro léčbu CAPS (v EU/EHP, Izraeli a Austrálii), Stillovy choroby, včetně SJIA a AOSD (v EU/EHP) a SJIA (v Austrálii).

Počáteční IND pro anakinra byla udělena v roce 1991. Odhadovaná kumulativní expozice anakinře v dokončených klinických studiích sponzorovaných společností do 1. května 2018 je 6 404 subjektoroků, u 8 518 subjektů s různými indikacemi. Anakinra se podává s.c. v dávkách 100 mg/den (RA) nebo v dávkách založených na hmotnosti až 8 mg/kg/den (NOMID). V klinických studiích u sepse byly dávky až 2 mg/kg/hod i.v. více než 72 hodin byly podávány >500 pacientům a byly dobře tolerovány.