퇴행성 질환에 대한 요추 유합술 후 결과 예측 (FUSE-ML)

소개 요통은 서구 사회에서 장애의 상위 3대 원인 중 하나이며 상당한 직간접적인 사회 경제적 비용을 부과합니다. 방사성 다리 통증을 동반하거나 동반하지 않는 요통의 병인은 다원적이지만 종종 퇴행성 디스크 질환(DDD) 또는 척추전방전위증과 관련이 있습니다. 장기 보존적 치료에 반응이 없는 환자에서 증후성 척추전방전위증 또는 진행성 DDD에 대한 표준 치료는 체간 유합술이지만 이는 논란의 여지가 있습니다. 일부 보고에서는 보존적 치료에 비해 이점이 없음을 보여주기 때문에 환자 선택이 매우 중요합니다. 다양한 예후 검사는 수술로 가장 혜택을 받을 수 있는 환자의 하위 집합을 식별하려고 시도하지만 이러한 검사의 타당성은 불분명합니다. 궁극적으로 이 범주의 환자에서의 성공은 절차의 기술적 성공보다는 개선된 신체적 증상(환자 보고 결과 측정[PROM])으로 정의되어야 합니다. 난치성, 보수적 치료 저항성 요추 퇴행성 질환을 가진 환자의 관련 부분이 마침내 요추 유합 수술로 이익을 얻습니다. 어려운 질문은 이를 안전하게 식별하고 불필요하고 실패한 수술을 피하는 방법입니다.

문헌에서 요추 척추 융합으로 다른 환자보다 더 많은 이익을 얻을 수 있는 요추 퇴행성 질환 환자의 여러 하위 집합이 확인되었습니다. 불만족스러운 결과에 대한 고위험 환자의 정확한 수술 전 식별 및 그 반대의 경우도 마찬가지이므로 임상적으로 유리할 것입니다. 자원 준비 향상, 더 나은 수술 의사 결정, 향상된 환자 교육 및 정보에 입각한 동의, 잠재적으로 특정 위험 요소의 수정이 가능하기 때문입니다. 만족스럽지 못한 결과. 그러나 임상의가 개별 환자의 개인화된 위험-이득 프로필에 도달하기 위해 각 부작용에 대해 설명된 많은 단일 위험 요소의 균형을 맞추는 것은 종종 불가능합니다.

기계 학습(ML) 방법은 많은 임상 환자 변수를 각 환자에 맞는 하나의 전체적인 위험 예측으로 통합하는 데 매우 효과적이었습니다. 고전적인 통계에 기반한 하나의 다기관 모델은 이미 Khor et al.에 의해 설명되었습니다. - 그러나 외부 검증 결과 신뢰할 수 없고 오히려 제대로 보정되지 않은 것으로 판명되었습니다. 또한 이 모델은 상대적으로 적은 수의 ML 환자를 기반으로 합니다. FUSE-ML 연구의 목적은 다양한 국제 센터의 다기관 데이터를 기반으로 퇴행성 질환에 대한 요추 척추 유합술을 받는 각 환자에게 맞춤화된 개별화된 위험-혜택 프로파일을 제공할 강력한 ML 기반 예측 도구를 개발하고 외부적으로 검증하는 것입니다. .

방법 개요 데이터는 다양한 국제 센터에서 수집됩니다. 전반적으로, TRIPOD(개인 예후 또는 진단을 위한 다변량 예측 모델의 투명한 보고) 지침에 따라 모델이 구축되고 출판될 것입니다. 아래에 설명된 각 관련 결과에 대해 하나의 모델이 생성됩니다.

취리히 대학교(V.E. Staartjes, C. Serra)는 이 연구의 후원자입니다.

윤리적 고려 사항 각 센터는 자체 윤리 위원회/기관 검토 위원회(IRB) 승인 및 데이터 전송 계약(DTA) 수립에 대한 책임이 있습니다. 스폰서(University of Zurich)는 요청 시 표준 DTA를 제시합니다. 그들은 후향적 또는 미래적 데이터 수집에 대한 승인을 받아야 하며 스폰서와 완전히 비식별화된 데이터를 공유해야 합니다. 스폰서는 이 상세한 연구 프로토콜을 제공함으로써 도움을 줄 수 있습니다. 모든 연구 절차는 헬싱키 선언 및 그 개정안에 따라 수행됩니다.

포함 및 제외 기준 흉요추 척추경 나사못 삽입에 대한 다음 적응증이 있는 환자는 포함 대상으로 고려됩니다. 근병증, 가성관절증). 주요 적응증으로 감염, 척추 종양, 외상성 및 골다공증성 골절 또는 척추측만증 또는 후만증에 대한 기형 수술을 받는 환자는 자격이 없습니다. 중등도 또는 중증 척추측만증(Coronal Cobb's >30도/Schwab 분류 시상 수정자 + 또는 ++)이 있는 환자는 자격이 없습니다. 6개 이상의 척추 수준에서 수술을 받는 환자도 자격이 없습니다. 12개월에 종료점 데이터가 누락된 환자는 제외됩니다. 환자는 정보에 입각한 동의를 제공해야 합니다. 18세 이상의 환자만 포함 대상으로 간주됩니다.

데이터 수집 각 센터는 예상 레지스트리 또는 소급 수집된 변수로 보완된 예상 레지스트리에서 데이터를 소급하여 수집합니다. 각 센터는 연구에 포함될 완전한 12개월 후속 데이터와 함께 최소 100명의 환자를 제공해야 합니다. 익명의 데이터 입력을 위해 스폰서가 표준화된 Excel 데이터베이스를 제공합니다. 데이터는 표준화되고 비식별화된 형식으로 입력됩니다. 이 Excel 데이터베이스에는 연구별 환자 번호만 포함됩니다. 각 센터는 필요한 경우 연구별 환자 번호를 센터별 환자 번호로 역추적할 수 있는 내부 스프레드시트를 보관합니다. 스폰서 기관에 대한 전체 데이터 제출 마감일은 2021년 8월 13일입니다.

저자 센터는 전체 결과 데이터가 포함된 최소 100건의 사례를 연구에 포함시켜야 합니다. 각 참여 센터는 저자 목록에 포함될 저자를 최대 4명까지 지정할 수 있습니다. 다른 모든 센터 관련 기여자는 FUSE-ML 연구 그룹의 정회원으로 나열되며 전체 PubMed/Medline 기여자 상태가 부여됩니다. 스폰서 기관에는 6개의 기본 저자 직책이 있습니다.

기본 끝점 정의

여러 끝점을 평가합니다.

• 1. 12개월 시점의 오스웨스트리 장애 지수(ODI).
• 2. 12개월의 요통에 대한 Visual Analogue Scale(VAS-BP, 0~100). 이것은 또한 0-10 사이의 변환된 NRS(Numeric Rating Scale) 또는 0~10 사이의 VAS가 0~100으로 변환된 것일 수 있습니다.
• 3. 12개월의 다리 통증에 대한 Visual Analogue Scale(VAS-LP, 0~100). 이것은 또한 0-10 사이의 변환된 NRS(Numeric Rating Scale) 또는 0~10 사이의 VAS가 0~100으로 변환된 것일 수 있습니다.

이러한 결과는 Ostelo et al. 따라서 기준선과 비교하여 특정 점수에서 30% 이상의 개선은 해당 특정 점수에서 MCID(임상 성공) 달성으로 간주됩니다. 환자가 초기에(ODI, NRS-BP 또는 NRS-LP에서) 증상이 0으로 나타났고 해당 점수에 대해 0으로 유지된 경우, 이는 해당 점수에 대한 MCID로도 정의됩니다.

기능 및 정의

모든 기능은 수술 전에 측정되거나 추정됩니다. 끝점 외에도 다음 입력 기능이 수집됩니다.

• 나이(세)
• 성별(남녀)

• 수술에 대한 다음 적응증의 존재(해당 항목 모두 선택):

  • 척추전방전위증
  • (재발성) 추간판 탈출증
  • 신경근병증
  • 만성요통(CLBP) / 퇴행성디스크(DDD)
  • 등 수술 실패 증후군(FBSS)
  • 요추 척추관 협착증
  • 가성관절증
• 지수 수준(해당 항목 모두 선택, T12 - S1)
• 높이(센티미터)
• 무게(kg)
• BMI(kg/m2)
• 흡연 상태(활성/중단/없음)
• 수술 전(기준선) ODI
• 수술 전(기준선) VAS-BP
• 수술 전(기준선) VAS-LP
• 미국마취학회(ASA) 점수(1-2/3 이상)
• 오피오이드 진통제의 수술 전 사용(예/아니오)
• 동반 질환으로서의 폐천식(예/아니오)
• 흉요추 수술 전(예/아니오)
• 인종/민족(백인/흑인/아시아인/기타)
• 외과적 접근(해당 항목 모두 선택: TLIF / PLIF / ALIF / Lateral)
• 척추경 나사 삽입(예/아니오)
• 최소 침습 기술(예/아니오)

샘플 크기 관련 입력 변수가 포함되지 않은 경우("쓰레기 유입, 쓰레기 배출" - 연령, 성별, 및 체질량 지수), 예측 성능과 샘플 크기 사이의 관계는 특히 일부 데이터에 굶주린 ML 알고리즘의 경우 확실히 정비례합니다. 임상 예측 모델의 일반화 가능성을 보장하기 위해 샘플 크기는 환자 모집단을 충분히 대표해야 하며 알고리즘의 복잡성을 고려해야 합니다. 예를 들어, 매우 복잡한 모델의 예인 심층 신경망은 종종 수천 명의 환자가 수렴해야 하는 반면 로지스틱 회귀 모델은 수백 명의 환자만으로 안정적인 결과를 얻을 수 있습니다. 또한 입력 변수의 수가 중요한 역할을 합니다. 대략적으로 관계를 모델링하려면 포함된 입력 변수당 최소 10개의 긍정적 사례가 필요하다고 말할 수 있습니다. 종종 샘플 크기가 이 경험 법칙으로 계산된 것보다 작을 때 모델의 불규칙한 동작과 분할 간 성능의 높은 분산이 관찰됩니다. 가장 중요한 것은 또한 결과를 경험하는 환자의 비율입니다. 매우 드문 이벤트의 경우 결과적으로 훨씬 더 큰 전체 샘플 크기가 필요합니다. 예를 들어 사례의 10%에서만 발생하는 결과에 대해 10개의 입력 기능을 기반으로 예측하려면 위의 경험 법칙에 따라 결과를 경험한 최소 100명을 포함하여 최소 1000명의 환자가 필요합니다. 일반적으로 그리고 개인적인 경험에서 저자는 결과의 희소성에 관계없이 총 100건 미만의 양성 사례와 합리적으로 더 많은 사례가 있는 코호트에서 ML 모델을 개발하는 것을 권장하지 않습니다. 또한 관심 있는 결과에 대한 위험 요인에 대한 이용 가능한 문헌을 고려할 수 있습니다. 역학 연구에서 결과와의 약한 연관성만 발견하는 경우, 좋은 예측 성능을 가진 모델에 도달하기 위해 더 많은 환자가 필요할 것입니다. 예측하기 더 쉬울 수 있는 여러 가지 고도로 연관된 위험 요소가 있는 결과. 샘플 크기가 클수록 교육 또는 검증 전용 환자 데이터의 양이 많아져 보다 관대하게 평가할 수 있으며 일반적으로 더 나은 보정 측정 결과를 얻을 수 있습니다.

환자의 20~40%가 척추 융합 후 임상적으로 관련된 개선이 없다고 보고합니다(소수 클래스). 표본 크기 계산을 위해 저자는 보수적인 추정치로 20%를 사용합니다. 결과적으로 이 연구의 경우 저자의 전문 지식과 위에서 언급한 경험 법칙에 따라 일반화 가능한 특징 관계를 추출하려면 부정적인 결과(소수 클래스)가 있는 최소 200명의 환자가 필요하다고 추정합니다. 위에서 설명한 바와 같이 약 20%의 추정 발생률로 이는 훈련을 위해 최소 약 1000명의 환자가 필요함을 의미합니다. 외부 유효성 검사에서 보정의 적절한 평가를 위해 저자는 추가로 300명의 환자가 필요할 것으로 추정합니다(따라서 약 60명의 환자가 긍정적인 결과를 얻음). 따라서 전체적으로 저자는 견고한 모델에 도달하기 위해 최소 1300명의 환자가 필요하다고 추정합니다. 더 많은 데이터는 더 나은 성능과 더 나은 보정으로 이어질 것입니다.

예측 모델링 KNN 임퓨터는 향후 모델 적용 시 발생할 수 있는 누락 데이터를 대치하도록 공동 훈련됩니다. 트레이닝 세트에 누락된 데이터가 있는 경우 해당 KNN 임퓨터를 사용하여 귀속됩니다. 누락이 25% 이상인 기능 또는 환자는 제외됩니다. 데이터는 표준화되고 원-핫 인코딩됩니다. 위에서 언급한 끝점에 대해 예상되는 주요 클래스 불균형의 경우 무작위 업샘플링 또는 SMOTE(Synthetic Minority Oversampling)가 트레이닝 세트에 적용됩니다. 모든 기능은 처음에 학습을 위해 모델에 제공됩니다. 필요한 경우 작성자는 교육 데이터에서 입력 기능을 선택하기 위해 재귀 기능 제거(RFE)를 적용합니다.

저자는 이진 분류를 위해 다음 알고리즘을 시험할 것입니다: 일반화 선형 모델(GLM), 일반화 추가 모델(GAM), 확률적 그래디언트 부스팅 머신(GBM), 순진한 베이즈 분류기, 단순 인공 신경망, 지원 벡터 머신(SVM) 및 랜덤 포레스트. 각 모델은 완전히 학습되고 해당되는 경우 하이퍼파라미터가 조정됩니다. 최종 모델은 AUC, 민감도 및 특이도뿐만 아니라 리샘플링된 교육 성능에 대한 보정 메트릭을 기반으로 선택됩니다. 훈련은 10회 반복으로 반복되는 5겹 교차 검증에서 발생합니다.

그러면 하나의 최종 모델이 외부 검증 데이터에서 한 번만 평가됩니다. 외부 유효성 검사 메트릭에 대한 95% 신뢰 구간은 부트스트랩을 사용하여 파생됩니다.

이진 분류에 대한 임계값은 AUC 기반 "가장 가까운(0,1) 기준" 또는 Youden 지수를 사용하여 훈련 데이터에서만 식별되어 민감도와 특이도를 모두 최적화하거나 훈련 세트에서 최적화됩니다. 임상적 의미에 기반함(배제 모델). 모든 분석은 R 버전 4.0.2 이상에서 수행됩니다.

평가 분류 모델의 성능은 모델 판별 및 보정이라는 두 가지 차원에 따라 대략적으로 판단할 수 있습니다. 차별이라는 용어는 특정 환자가 특정 결과를 경험할 것인지 여부를 정확하게 분류하는 예측 모델의 능력을 나타냅니다. 따라서 차별은 이진 예측의 정확성(예 또는 아니오)을 설명했습니다. 그러나 보정은 모델의 예측 확률(0%에서 100% 범위)이 실제로 관찰된 이진 종점(참 사후) 발생률에 해당하는 정도를 설명합니다. 잘 보정된 예측 확률(예: 합병증을 경험할 확률은 18%입니다.) 이는 종종 임상의와 환자에게 훨씬 더 가치가 있습니다! - 이진 예측보다(예: 합병증을 경험하지 않을 것입니다).

리샘플링된 교육 성능과 외부 검증 세트의 성능은 차별 및 보정에 대해 평가됩니다. 판별 측면에서 저자는 AUC, 정확도, 민감도, 특이도, 양성 예측 값(PPV), 음성 예측 값(NPV) 및 F1 점수를 평가합니다. 교정 측면에서 저자는 Brier 점수, 예상 관찰(E/O) 비율, 교정 기울기 및 절편, Hosmer-Lemeshow 적합도 테스트, 두 가지 모두에 대한 교정 플롯의 육안 검사를 평가합니다. 발행물에도 포함될 데이터 세트.

해석 가능성 해석 가능성을 위한 방법의 정도와 선택은 최종적으로 선택한 알고리즘에 따라 달라집니다. 일부 알고리즘은 기본적으로 어떤 요인이 어떤 방식으로 결과에 영향을 미치는지에 대한 설명을 제공할 수 있습니다. 따라서 예를 들어 GLM, GAM 또는 나이브 베이즈 분류기가 선택되면 매개변수/부분 의존성 값이 제공됩니다. 간단한 의사 결정 트리의 경우 의사 결정 프로세스의 다이어그램을 제공할 수 있습니다. 신경망이나 확률적 그래디언트 부스팅 머신과 같은 더 높은 수준의 복잡성을 가진 다른 모델은 기본적으로 그러한 설명을 제공할 수 없습니다. 이 경우 저자는 AUC 기반 변수 중요도와 LIME 원칙을 사용하여 변수 중요도에 대한 모델에 구애받지 않는 로컬 해석을 모두 제공합니다.

예상 결과 저자는 최소 0.70의 AUC로 일관되게 예측할 수 있고 잘 보정된 다기관 국제 데이터를 기반으로 일반화 가능한 모델에 도달할 것으로 예상합니다. 웹 기반 예측 도구는 반짝이는 환경을 사용하여 두 모델 각각에 대해 생성됩니다. https://neurosurgery.shinyapps.io/impairment (예: Staartjes et al., Journal of Neurosurgery, 2020 참조). 이 웹 기반 앱은 모든 인터넷 지원 장치(모바일 또는 데스크톱)에서 무료로 사용할 수 있으며 서버 기반 컴퓨팅으로 인해 대부분의 장치에서 안정적이어야 합니다. 서버 유지 비용은 스폰서가 부담합니다. 수집된 데이터는 스폰서가 10년간 보관합니다. 대규모 데이터 세트는 추가 분석을 위해 공개되며 합당한 요청과 다른 모든 센터의 승인 후 모든 기여 센터에 제공됩니다. 목표는 수집된 데이터 세트를 사용하여 다른 분석을 활성화하는 것입니다. 추가 분석을 통해 출판될 경우 모든 기여자가 공동 저자로 포함되며 모든 공동 저자는 사전에 해당 원고를 검토할 수 있는 기회를 갖게 됩니다. 모든 기여 연구 센터는 자신의 데이터를 포함하는 후속 분석의 게시를 거부할 권리가 있습니다.