Forutsi utfall etter lumbal fusjon for degenerativ sykdom (FUSE-ML)

Innledning Korsryggsmerter er en av de tre viktigste årsakene til funksjonshemming i vestlige samfunn og påfører betydelige direkte og indirekte samfunnsøkonomiske kostnader. Etiologien til korsryggsmerter med eller uten utstrålende bensmerter er multifaktoriell, men den er ofte relatert til degenerativ skivesykdom (DDD) eller til spondylolistese. Standardbehandlingen for symptomatisk spondylolistese eller progressiv DDD hos pasienter som ikke responderer på langvarig konservativ behandling er interkroppsfusjon, men dette er kontroversielt. Med noen rapporter som ikke viser noen fordel sammenlignet med konservativ behandling, er pasientvalg svært viktig. Ulike prognostiske tester forsøker å identifisere undergrupper av pasienter som kan ha mest nytte av kirurgi, men gyldigheten av disse testene er uklar. Til syvende og sist bør suksess i denne kategorien pasienter defineres av forbedrede fysiske symptomer (pasientrapporterte utfallsmål [PROMs]) snarere enn teknisk suksess for prosedyren. En relevant andel av pasienter med intraktabel, konservativ terapi-resistent lumbal degenerativ sykdom tjener endelig på lumbal fusjonskirurgi - det vanskelige spørsmålet er hvordan man kan identifisere dem sikkert og unngå unødvendig, mislykket kirurgi.

I litteraturen er det identifisert flere undergrupper av pasienter med lumbal degenerativ sykdom som kan tjene mer enn andre på lumbal spinal fusjon. Nøyaktig preoperativ identifikasjon av pasienter med høy risiko for utilfredsstillende utfall og omvendt vil være klinisk fordelaktig, siden det ville tillate forbedret ressursforberedelse, bedre kirurgisk beslutningstaking, forbedret pasientopplæring og informert samtykke, og potensielt til og med modifikasjon av visse risikofaktorer for utilfredsstillende resultat. Imidlertid er det ofte umulig for klinikere å balansere de mange beskrevne enkeltrisikofaktorene for hver bivirkning for å komme frem til en personlig risiko-nytte-profil hos individuelle pasienter.

Maskinlæring (ML) metoder har vært usedvanlig effektive til å integrere mange kliniske pasientvariabler i én helhetlig risikoprediksjon skreddersydd for hver pasient. Én multisentermodell basert på klassisk statistikk er allerede beskrevet av Khor et al. - Ved ekstern validering viste det seg imidlertid å være upålitelig og ganske dårlig kalibrert. Denne modellen var også basert på et relativt lite antall pasienter for ML. Målet med FUSE-ML-studien er å utvikle og eksternt validere et robust ML-basert prediksjonsverktøy basert på multisenterdata fra en rekke internasjonale sentre som vil gi individuelle risiko-nytte-profiler skreddersydd for hver pasient som gjennomgår lumbal spinal fusjon for degenerativ sykdom .

Metodeoversikt Data vil bli samlet inn av en rekke internasjonale sentre. Totalt sett vil modellene bygges og publisering vil bli satt sammen i henhold til den transparente rapporteringen av en multivariabel prediksjonsmodell for individuell prognose eller diagnose (TRIPOD) retningslinjer. En modell vil bli opprettet for hvert av de relevante resultatene beskrevet nedenfor.

Universitetet i Zürich (V.E. Staartjes, C. Serra) er sponsor for denne studien.

Etiske vurderinger Hvert senter vil være ansvarlig for godkjenning av sitt eget etikkstyre/institusjonelle vurderingsråd (IRB) og for å etablere en dataoverføringsavtale (DTA). Sponsoren (University of Zurich) vil presentere en standard DTA på forespørsel. De må få godkjenning for retrospektiv eller prospektiv datainnsamling og deling av fullstendig avidentifiserte data med sponsoren. Sponsoren kan hjelpe ved å gi denne detaljerte studieprotokollen. Alle studieprosedyrer vil bli utført i henhold til Helsinki-erklæringen og dens endringer.

Inklusjons- og eksklusjonskriterier Pasienter med følgende indikasjoner for plassering av thoracolumbar pedikelskrue vurderes for inkludering: Degenerative patologier (en eller flere av følgende: spinal stenose, spondylolistese, degenerativ skivesykdom, tilbakevendende skiveprolaps, mislykket ryggkirurgisyndrom (FBSS), radikulopati, pseudartrose). Pasienter som skal opereres for - som primær indikasjon - infeksjoner, vertebrale svulster, samt traumatiske og osteoporotiske frakturer eller deformitetsoperasjoner for skoliose eller kyfose er ikke kvalifisert. Pasienter med moderat eller alvorlig skoliose (Coronal Cobbs >30 grader / Schwab-klassifisering sagittal modifikator + eller ++) er ikke kvalifisert. Pasienter som gjennomgår kirurgi på mer enn 6 vertebrale nivåer er heller ikke kvalifisert. Pasienter med manglende endepunktdata etter 12 måneder vil bli ekskludert. Pasienter er pålagt å gi informert samtykke. Kun pasienter på 18 år eller eldre vurderes for inkludering.

Datainnsamling Hvert senter vil samle inn sine data enten retrospektivt, fra et prospektivt register, eller fra et prospektivt register supplert med retrospektivt innsamlede variabler. Hvert senter må bidra med minimum 100 pasienter med fullstendige 12-måneders oppfølgingsdata for å bli inkludert i studien. En standardisert Excel-database vil bli levert av sponsoren for anonym inntasting av data. Dataene vil bli lagt inn i standardisert og avidentifisert form. Denne Excel-databasen vil kun inneholde et studiespesifikt pasientnummer. Hvert senter vil føre et internt regneark der studiespesifikke pasientnummer kan spores tilbake til senterspesifikke pasientnumre, dersom dette skulle være nødvendig. Fristen for innsending av fullstendige data til sponsorinstitusjonen er 13. august 2021.

Authorship Centers vil måtte bidra med minst 100 saker med komplette utfallsdata totalt for å bli inkludert i studien. Hvert deltakende senter vil kunne utpeke maksimalt fire forfattere som skal inkluderes i forfatterlisten. Alle andre senterspesifikke bidragsytere vil bli oppført som fullverdige medlemmer av FUSE-ML-studiegruppen og vil få full PubMed/Medline-bidragsyterstatus. Fadderinstitusjonen vil ha seks primære forfatterstillinger tilgjengelig.

Primære endepunktsdefinisjoner

Flere endepunkter vil bli vurdert:

• 1. Oswestry Disability Index (ODI) ved 12 måneder.
• 2. Visual Analog Scale (VAS-BP, 0 til 100) for ryggsmerter ved 12 måneder. Dette kan også være en konvertert numerisk vurderingsskala (NRS) fra 0-10, eller en VAS fra 0 til 10 konvertert til 0 til 100.
• 3. Visuell analog skala (VAS-LP, 0 til 100) for smerter i benene ved 12 måneder. Dette kan også være en konvertert numerisk vurderingsskala (NRS) fra 0-10, eller en VAS fra 0 til 10 konvertert til 0 til 100.

Disse resultatene vil bli dikotomisert ved å bruke den minste klinisk viktige forskjellen (MCID) ifølge Ostelo et al. Dermed vil en forbedring på 30 % eller mer i en spesifikk skåre sammenlignet med baseline anses som oppnåelse av MCID (klinisk suksess) i den spesifikke skåren. Hvis pasienter presenterte med null symptomer initialt (i enten ODI, NRS-BP eller NRS-LP), og holdt seg på null for den skåren, vil dette også bli definert som MCID for den skåren.

Funksjoner og deres definisjoner

Alle funksjoner er målt eller estimert preoperativt. I tillegg til endepunktene vil følgende inndatafunksjoner bli samlet inn:

• Alder (år)
• Kjønn (m/k)

• Tilstedeværelse av følgende indikasjoner for kirurgi (velg alle som passer):

  • Spondylolistese
  • (gjentakende) skiveprolaps
  • Radikulopati
  • Kronisk korsryggsmerter (CLBP) / Degenerativ skivesykdom (DDD)
  • Mislykket ryggkirurgisyndrom (FBSS)
  • Lumbal spinal stenose
  • Pseudartrose
• Indeksnivå(er) (velg alle som passer, T12 - S1)
• Høyde (cm)
• Vekt (kg)
• BMI (kg/m2)
• Røykestatus (aktiv / opphørt / aldri)
• Preoperativ (baseline) ODI
• Preoperativ (baseline) VAS-BP
• Preoperativ (baseline) VAS-LP
• American Society of Anesthesiologists (ASA) Score (1-2 / 3 eller høyere)
• Preoperativ bruk av opioid smertestillende medisin (ja/nei)
• Astma pulmonale som en komorbiditet (ja/nei)
• Tidligere thoracolumbar ryggradsoperasjon (ja/nei)
• Rase/etnisitet (kaukasisk / svart / asiatisk / annet)
• Kirurgisk tilnærming (velg alt som passer: TLIF / PLIF / ALIF / Lateral)
• Innsetting av pedikelskrue (ja/nei)
• Minimalt invasiv teknikk (ja/nei)

Prøvestørrelse Selv om selv den største kohorten med millioner av pasienter ikke er garantert å resultere i en robust klinisk prediksjonsmodell hvis ingen relevante inputvariabler er inkludert ("søppel inn, søppel ut" - ikke forvent å forutsi fremtiden ut fra alder, kjønn, og kroppsmasseindeks), er forholdet mellom prediktiv ytelse og prøvestørrelse absolutt direkte proporsjonal, spesielt for noen datahungrige ML-algoritmer. For å sikre generaliserbarhet av den kliniske prediksjonsmodellen, bør prøvestørrelsen både være representativ nok for pasientpopulasjonen, og bør ta hensyn til kompleksiteten til algoritmen. For eksempel vil et dypt nevralt nettverk - som et eksempel på en svært kompleks modell - ofte kreve at tusenvis av pasienter konvergerer, mens en logistisk regresjonsmodell kan oppnå stabile resultater med bare noen få hundre pasienter. I tillegg spiller antall inngangsvariabler en rolle. Grovt sett kan det sies at det kreves minimum 10 positive tilfeller per inkludert inputvariabel for å modellere sammenhengene. Ofte observeres uregelmessig oppførsel av modellene og høy variasjon i ytelse blant splittelser når prøvestørrelsene er mindre enn beregnet med denne tommelfingerregelen. Av sentral betydning er også andelen pasienter som opplever utfallet. For svært sjeldne hendelser er en mye større total prøvestørrelse følgelig nødvendig. For eksempel vil en prediksjon basert på 10 inndatafunksjoner for et utfall som forekommer i bare 10 % av tilfellene kreve minst 1000 pasienter inkludert minst 100 som opplevde utfallet, i henhold til tommelfingerregelen ovenfor. Generelt og fra personlig erfaring anbefaler ikke forfatterne å utvikle ML-modeller på kohorter med mindre enn 100 positive tilfeller og rimelig flere tilfeller totalt, uavhengig av utfallets sjeldenhet. Man kan også vurdere tilgjengelig litteratur om risikofaktorer for utfallet av interesse: Dersom epidemiologiske studier finner kun svake assosiasjoner til utfallet, er det sannsynlig at man vil kreve at flere pasienter kommer frem til en modell med god prediktiv ytelse, i motsetning til et utfall som har flere sterkt assosierte risikofaktorer, som kan være lettere å forutsi. Større prøvestørrelser gir også mulighet for mer sjenerøs evaluering gjennom en større mengde pasientdata dedikert til trening eller validering, og resulterer vanligvis i bedre kalibreringstiltak.

Mellom 20 % og 40 % av pasientene rapporterer ingen klinisk relevant bedring etter spinalfusjon (minoritetsklasse). For beregning av prøvestørrelse tar forfatterne 20 % for et konservativt estimat. Følgelig, for denne studien, basert på forfatternes ekspertise og på tommelfingerreglene nevnt ovenfor, anslår forfatterne at minimum 200 pasienter med negativt utfall (minoritetsklasse) kreves for å trekke ut generaliserbare trekkforhold. Med en estimert forekomst på ca. 20 % som forklart ovenfor, betyr det at det kreves minimum rundt 1000 pasienter for opplæring. For adekvat evaluering av kalibrering ved ekstern validering anslår forfatterne at ytterligere 300 pasienter vil være nødvendige (dermed ca. 60 pasienter med positivt utfall). Totalt anslår derfor forfatterne at minimum 1300 pasienter er nødvendig for å komme frem til en robust modell. Mer data vil sannsynligvis føre til bedre ytelse og bedre kalibrering.

Prediktiv modellering En KNN-imputer vil bli medtrent for å imputere eventuelle manglende data som kan oppstå i fremtidig bruk av modellen. Hvis det mangler data i treningssettet, vil det bli imputert ved hjelp av nevnte KNN-imputer. Funksjoner eller pasienter med en mangel på mer enn 25 % vil bli ekskludert. Data vil bli standardisert og one-hot-kodet. Ved større klasseubalanse - som forventes for det ovennevnte endepunktet - vil tilfeldig oppsampling eller syntetisk minoritetsoversampling (SMOTE) bli brukt på treningssettet. Alle funksjoner vil i første omgang bli gitt til modellen for opplæring. Om nødvendig vil forfatterne bruke rekursiv funksjonseliminering (RFE) for å velge inndatafunksjoner på treningsdataene.

Forfatterne vil prøve følgende algoritmer for binær klassifisering: Generalisert lineær modell (GLM), generalisert additiv modell (GAM), stokastisk gradientforsterkende maskin (GBM), naiv Bayes-klassifisering, enkelt kunstig nevrale nettverk, støttevektormaskin (SVM), og tilfeldig skog. Hver modell vil være fullt trent og hyperparameterinnstilt der det er aktuelt. Den endelige modellen vil bli valgt basert på AUC, sensitivitet og spesifisitet, samt kalibreringsberegninger for den gjensamplede treningsytelsen. Trening vil skje i gjentatt 5-gangers kryssvalidering med 10 repetisjoner.

Den ene siste modellen vil da kun vurderes på de eksterne valideringsdataene én gang. 95 % konfidensintervaller for eksterne valideringsberegninger vil bli utledet ved hjelp av bootstrap.

Terskelen for binær klassifisering vil enten bli identifisert på treningsdataene alene ved å bruke det AUC-baserte "nærmest-til-(0,1)-kriteriet" eller Youdens indeks for å optimalisere både sensitivitet og spesifisitet, eller vil bli optimalisert på treningssettet basert på klinisk betydning (ulukkemodell). Alle analyser vil bli utført i R versjon 4.0.2 eller nyere.

Evaluering Ytelsen til klassifiseringsmodeller kan grovt sett bedømmes etter to dimensjoner: Modelldiskriminering og kalibrering. Begrepet diskriminering betegner evnen til en prediksjonsmodell til å korrekt klassifisere om en bestemt pasient skal eller ikke skal oppleve et bestemt utfall. Dermed beskrev diskriminering nøyaktigheten til en binær prediksjon - ja eller nei. Kalibrering beskriver imidlertid i hvilken grad en modells predikerte sannsynligheter (som varierer fra 0 % til 100 %) tilsvarer den faktisk observerte forekomsten av det binære endepunktet (sann posterior). Mange publikasjoner rapporterer ikke kalibreringsmålinger, selv om disse er av sentral betydning, som en godt kalibrert spådd sannsynlighet (f.eks. din antatte sannsynlighet for å oppleve en komplikasjon er 18 %) er ofte mye mer verdifull for klinikere - og pasienter! - enn en binær prediksjon (f.eks. du vil sannsynligvis ikke oppleve en komplikasjon).

Resamplet treningsytelse samt ytelse på det eksterne valideringssettet vil bli vurdert for diskriminering og kalibrering. Når det gjelder diskriminering, vil forfatterne evaluere AUC, nøyaktighet, sensitivitet, spesifisitet, positiv prediktiv verdi (PPV), negativ prediktiv verdi (NPV) og F1-score. Når det gjelder kalibrering, vil forfatterne vurdere Brier-poengsum, forventet-observert (E/O)-forhold, kalibreringshelling og avskjæring, Hosmer-Lemeshow goodness-of-fit-testen, samt visuell inspeksjon av kalibreringsplott for begge datasett, som også vil bli inkludert i publikasjonen.

Tolkebarhet Grad og valg av metoder for tolkning vil avhenge av den endelig valgte algoritmen. Noen algoritmer kan naturlig gi forklaringer på hvilke faktorer som påvirker resultatet på hvilken måte. Således, i tilfelle f.eks. en GLM-, GAM- eller naiv Bayes-klassifikator velges, parametrene / partielle avhengighetsverdier vil bli gitt. For enkle beslutningstrær kan det gis diagrammer over beslutningsprosessen. Andre modeller med høyere grad av kompleksitet, for eksempel nevrale nettverk eller stokastiske gradientforsterkende maskiner, kan ikke gi slike forklaringer. I så fall vil forfatterne gi både AUC-basert variabel betydning så vel som modellagnostiske lokale tolkninger av variabel betydning ved bruk av LIME-prinsippet.

Forventede resultater Forfatterne forventer å komme frem til en generaliserbar modell basert på internasjonale multisenterdata som sannsynligvis vil forutsi konsistent med en AUC på minst 0,70 og som er godt kalibrert. Et nettbasert prediksjonsverktøy vil også bli laget for hver av de to modellene ved å bruke det skinnende miljøet, mye i likhet med f.eks. https://neurosurgery.shinyapps.io/impairment (Se også for eksempel: Staartjes et al., Journal of Neurosurgery, 2020). Denne nettbaserte appen vil være tilgjengelig gratis på alle Internett-kompatible enheter (mobil eller stasjonær), og bør være stabil på de fleste enheter på grunn av serverbasert databehandling. Kostnadene for vedlikehold av serveren dekkes av sponsor. De innsamlede dataene vil bli lagret av sponsor i 10 år. Det store datasettet vil være åpent for videre analyse og vil bli levert til alle de medvirkende sentrene på rimelig forespørsel og etter godkjenning fra alle andre sentre. Målet er å muliggjøre andre analyser ved hjelp av det innsamlede datasettet. Hvis ytterligere analyser fører til publisering, vil alle bidragsytere inkluderes som medforfattere og alle medforfattere vil ha mulighet til å gjennomgå nevnte manuskript på forhånd. Ethvert medvirkende studiesenter har rett til å nedlegge veto mot publisering av eventuelle etterfølgende analyser som inneholder egne data.