Прогнозирование результатов после поясничного спондилодеза при дегенеративных заболеваниях (FUSE-ML)

Введение Боль в пояснице является одной из трех основных причин инвалидности в западных обществах и влечет за собой значительные прямые и косвенные социально-экономические издержки. Этиология боли в пояснице с иррадиацией в ноги или без нее является многофакторной, но часто связана с дегенеративным заболеванием диска (DDD) или спондилолистезом. Стандартным лечением симптоматического спондилолистеза или прогрессирующего DDD у пациентов, не отвечающих на длительное консервативное лечение, является межтеловой спондилодез, но это вызывает споры. Поскольку в некоторых отчетах не показано преимуществ по сравнению с консервативным лечением, отбор пациентов имеет жизненно важное значение. Различные прогностические тесты пытаются выявить подгруппы пациентов, у которых операция может принести наибольшую пользу, но достоверность этих тестов неясна. В конечном счете, успех у этой категории пациентов должен определяться улучшением соматических симптомов (показатели результатов, сообщаемые пациентами [PROM]), а не техническим успехом процедуры. Значительная часть пациентов с трудноизлечимым, резистентным к консервативной терапии дегенеративным заболеванием поясничного отдела позвоночника, наконец, извлекает выгоду из хирургии поясничного спондилодеза - сложный вопрос заключается в том, как надежно идентифицировать их и избежать ненужной, безуспешной операции.

В литературе было выявлено несколько подгрупп пациентов с дегенеративным заболеванием поясничного отдела позвоночника, которые могут получить больше пользы от спондилодеза поясничного отдела позвоночника, чем другие. Точная дооперационная идентификация пациентов с высоким риском неудовлетворительного исхода и наоборот будет иметь клиническое преимущество, поскольку позволит улучшить подготовку ресурсов, улучшить принятие хирургических решений, повысить информированность пациентов и получить информированное согласие, а потенциально даже изменить определенные факторы риска для неудовлетворительный результат. Однако клиницисты часто не могут сбалансировать множество описанных отдельных факторов риска для каждого нежелательного явления, чтобы получить персонализированный профиль риска и пользы для отдельных пациентов.

Методы машинного обучения (МО) оказались чрезвычайно эффективными при интеграции многих клинических переменных пациента в один целостный прогноз риска, адаптированный для каждого пациента. Одна многоцентровая модель, основанная на классической статистике, уже описана Khor et al. - Однако при внешней валидации он оказался ненадежным и довольно плохо откалиброванным. Кроме того, эта модель была основана на относительно небольшом количестве пациентов с ML. Целью исследования FUSE-ML является разработка и внешняя проверка надежного инструмента прогнозирования на основе машинного обучения на основе многоцентровых данных из ряда международных центров, который предоставит индивидуальные профили риска и пользы, адаптированные для каждого пациента, подвергающегося поясничному спондилодезу по поводу дегенеративного заболевания. .

Обзор методов Данные будут собираться рядом международных центров. В целом, модели будут построены, а публикация будет составлена ​​в соответствии с прозрачной отчетностью модели многофакторного прогнозирования для индивидуального прогноза или диагностики (TRIPOD). Одна модель будет создана для каждого из соответствующих результатов, описанных ниже.

Цюрихский университет (В.Е. Staartjes, C. Serra) является спонсором этого исследования.

Этические соображения Каждый центр будет нести ответственность за утверждение своего собственного совета по этике / институционального наблюдательного совета (IRB) и за заключение соглашения о передаче данных (DTA). Спонсор (Университет Цюриха) предоставит стандартный DTA по запросу. Они должны получить разрешение на ретроспективный или перспективный сбор данных и передачу полностью деидентифицированных данных спонсору. Спонсор может помочь, предоставив этот подробный протокол исследования. Все процедуры обучения будут проводиться в соответствии с Хельсинкской декларацией и ее поправками.

Критерии включения и исключения Пациенты со следующими показаниями для установки транспедикулярных винтов в грудопоясничном отделе рассматриваются для включения: дегенеративные патологии (один или несколько из следующих: спинальный стеноз, спондилолистез, остеохондроз, рецидивирующая грыжа диска, синдром неудачной операции на позвоночнике (FBSS), радикулопатия, ложный сустав). Пациенты, перенесшие хирургическое вмешательство по поводу инфекций, опухолей позвонков, а также травматических и остеопоротических переломов или деформационных операций по поводу сколиоза или кифоза, в качестве основного показания, не имеют права. Пациенты со сколиозом средней или тяжелой степени (коронарный сколиоз по Коббу> 30 градусов / сагиттальный модификатор по классификации Schwab + или ++) не подходят. Пациенты, перенесшие операцию на уровне более 6 позвонков, также не имеют права. Пациенты с отсутствующими данными о конечных точках через 12 месяцев будут исключены. Пациенты должны дать информированное согласие. Для включения рассматриваются только пациенты в возрасте 18 лет и старше.

Сбор данных Каждый центр будет собирать свои данные либо ретроспективно, из проспективного реестра, либо из проспективного реестра, дополненного ретроспективно собранными переменными. Каждый центр должен предоставить как минимум 100 пациентов с полными данными наблюдения за 12 месяцев, которые будут включены в исследование. Спонсор предоставит стандартизированную базу данных Excel для анонимного ввода данных. Данные будут вводиться в стандартизированной и обезличенной форме. Эта база данных Excel будет содержать только номер пациента, относящийся к конкретному исследованию. В каждом центре будет храниться внутренняя электронная таблица, в которой количество пациентов, относящихся к конкретному исследованию, можно будет отследить до номеров пациентов, относящихся к конкретному центру, если это будет необходимо. Крайний срок подачи полных данных в учреждение-спонсор – 13 августа 2021 года.

Авторские центры должны будут предоставить не менее 100 случаев с полными данными о результатах, чтобы быть включенными в исследование. Каждый участвующий центр сможет назначить не более четырех авторов для включения в список авторов. Любые другие участники, относящиеся к конкретному центру, будут указаны как полноправные члены исследовательской группы FUSE-ML и получат полный статус участника PubMed / Medline. Учреждение-спонсор будет иметь шесть основных должностей авторов.

Определения первичной конечной точки

Будут оцениваться несколько конечных точек:

• 1. Индекс нетрудоспособности Освестри (ODI) через 12 месяцев.
• 2. Визуальная аналоговая шкала (ВАШ-АД, от 0 до 100) боли в спине через 12 месяцев. Это также может быть преобразованная числовая рейтинговая шкала (NRS) от 0 до 10 или VAS от 0 до 10, преобразованная в 0 до 100.
• 3. Визуальная аналоговая шкала (ВАШ-ЛП, от 0 до 100) боли в ногах через 12 месяцев. Это также может быть преобразованная числовая рейтинговая шкала (NRS) от 0 до 10 или VAS от 0 до 10, преобразованная в 0 до 100.

Эти исходы будут дихотомизированы с использованием минимального клинически значимого различия (MCID) в соответствии с Ostelo et al. Таким образом, улучшение определенного балла на 30% или более по сравнению с исходным уровнем будет рассматриваться как достижение MCID (клинический успех) в этом конкретном балле. Если у пациентов изначально не было симптомов (либо в ODI, NRS-BP, либо в NRS-LP) и они оставались на нуле по этому баллу, это также будет определено как MCID для этого балла.

Особенности и их определения

Все характеристики измеряются или оцениваются до операции. В дополнение к конечным точкам будут собираться следующие входные функции:

• Возраст (лет)
• Пол (м/ж)

• Наличие следующих показаний к операции (выберите все подходящие):

  • спондилолистез
  • (Рецидивирующая) грыжа диска
  • Радикулопатия
  • Хроническая боль в пояснице (CLBP) / Дегенеративная болезнь диска (DDD)
  • Синдром неудачной операции на спине (FBSS)
  • Стеноз позвоночного канала поясничного отдела
  • Ложный сустав
• Уровень(и) индекса (выберите все подходящие варианты, T12 - S1)
• высота (см)
• Вес (кг)
• ИМТ (кг/м2)
• Статус курения (активен/прекратил/никогда)
• Предоперационный (исходный) ODI
• Предоперационная (базовая) ВАШ-АД
• До операции (базовый уровень) VAS-LP
• Оценка Американского общества анестезиологов (ASA) (1-2/3 или выше)
• Предоперационное использование опиоидных обезболивающих препаратов (да/нет)
• Легочная астма как сопутствующее заболевание (да/нет)
• Предшествующие операции на грудопоясничном отделе позвоночника (да/нет)
• Раса/этническая принадлежность (европеоид/негр/азиат/другое)
• Хирургический доступ (выберите все подходящие варианты: TLIF / PLIF / ALIF / боковой)
• Введение транспедикулярных винтов (да/нет)
• Миниинвазивная техника (да/нет)

Размер выборки В то время как даже самая большая когорта с миллионами пациентов не гарантирует создания надежной модели клинического прогноза, если не включены соответствующие входные переменные («мусор на входе, мусор на выходе» — не ожидайте предсказания будущего по возрасту, полу, и индекс массы тела), взаимосвязь между прогностической эффективностью и размером выборки, безусловно, прямо пропорциональна, особенно для некоторых алгоритмов машинного обучения, требовательных к данным. Чтобы обеспечить обобщаемость модели клинического прогнозирования, размер выборки должен быть достаточно репрезентативным для популяции пациентов и учитывать сложность алгоритма. Например, глубокая нейронная сеть — как пример очень сложной модели — часто требует сходимости тысяч пациентов, в то время как модель логистической регрессии может достигать стабильных результатов всего с несколькими сотнями пациентов. Кроме того, играет роль количество входных переменных. Грубо говоря, можно сказать, что для моделирования взаимосвязей требуется минимум 10 положительных случаев на включенную входную переменную. Часто неустойчивое поведение моделей и высокая дисперсия в производительности между разбиениями наблюдаются, когда размеры выборки меньше, чем рассчитано с помощью этого эмпирического правила. Центральное значение имеет также доля пациентов, у которых наблюдается исход. Следовательно, для очень редких событий требуется гораздо больший общий размер выборки. Например, прогноз, основанный на 10 входных характеристиках для исхода, возникающего только в 10% случаев, потребует не менее 1000 пациентов, включая не менее 100, у которых наблюдался исход, в соответствии с приведенным выше эмпирическим правилом. В целом и исходя из личного опыта, авторы не рекомендуют разрабатывать модели машинного обучения на когортах с менее чем 100 положительными случаями и достаточно большим количеством случаев в целом, независимо от редкости исхода. Кроме того, можно рассмотреть доступную литературу о факторах риска для интересующего исхода: если эпидемиологические исследования обнаруживают только слабые связи с исходом, вполне вероятно, что потребуется больше пациентов, чтобы прийти к модели с хорошей прогностической эффективностью, в отличие от результат, который имеет несколько тесно связанных факторов риска, которые легче предсказать. Большие размеры выборки также позволяют проводить более тщательную оценку за счет большего объема данных пациентов, предназначенных для обучения или проверки, и обычно приводят к лучшим мерам калибровки.

От 20% до 40% пациентов не сообщают о клинически значимом улучшении после спондилодеза (класс меньшинства). Для расчета размера выборки авторы берут 20% в качестве консервативной оценки. Следовательно, для этого исследования, основываясь на опыте авторов и упомянутых выше эмпирических правилах, авторы подсчитали, что минимум 200 пациентов с отрицательным исходом (класс меньшинства) необходимы для извлечения обобщаемых взаимосвязей признаков. При расчетной заболеваемости примерно в 20%, как объяснялось выше, это означает, что для обучения требуется как минимум около 1000 пациентов. По оценкам авторов, для адекватной оценки калибровки при внешней валидации потребуется еще 300 пациентов (таким образом, примерно 60 пациентов с положительным результатом). Таким образом, по оценкам авторов, для создания надежной модели необходимо как минимум 1300 пациентов. Больше данных, вероятно, приведет к большей производительности и лучшей калибровке.

Прогнозное моделирование. Импутатор KNN будет совместно обучен для импутации любых отсутствующих данных, которые могут возникнуть при будущем применении модели. Если в обучающем наборе отсутствуют данные, они будут импутированы с использованием указанного импутера KNN. Особенности или пациенты с отсутствующим значением более 25% будут исключены. Данные будут стандартизированы и подвергнуты горячему кодированию. В случае дисбаланса основного класса, который ожидается для вышеупомянутой конечной точки, к обучающему набору будет применена случайная передискретизация или синтетическая передискретизация меньшинства (SMOTE). Все функции изначально будут предоставлены модели для обучения. При необходимости авторы будут применять рекурсивное исключение признаков (RFE) для выбора входных признаков в обучающих данных.

Авторы опробуют следующие алгоритмы бинарной классификации: обобщенная линейная модель (GLM), обобщенная аддитивная модель (GAM), стохастическая машина повышения градиента (GBM), наивный байесовский классификатор, простая искусственная нейронная сеть, машина опорных векторов (SVM) и случайный лес. Каждая модель будет полностью обучена и настроена по гиперпараметрам, где это применимо. Окончательная модель будет выбрана на основе AUC, чувствительности и специфичности, а также показателей калибровки результатов обучения с повторной выборкой. Обучение будет происходить при повторной 5-кратной перекрестной проверке с 10 повторениями.

Затем одна окончательная модель будет оцениваться на основе данных внешней проверки только один раз. 95% доверительные интервалы для метрик внешней проверки будут получены с использованием бутстрапа.

Порог для бинарной классификации будет либо определяться только на обучающих данных с использованием «критерия ближайшего к (0,1)» на основе AUC или индекса Юдена для оптимизации как чувствительности, так и специфичности, или будет оптимизирован на обучающем наборе. на основании клинической значимости (модель исключения). Все анализы будут выполняться в R версии 4.0.2 или более поздней.

Оценка Эффективность моделей классификации можно грубо оценить по двум параметрам: распознавание моделей и калибровка. Термин «различение» означает способность модели прогнозирования правильно классифицировать, будет ли определенный пациент испытывать определенный результат или нет. Таким образом, дискриминация описывала точность бинарного предсказания — да или нет. Калибровка, однако, описывает степень, в которой предсказанные модели вероятности (в диапазоне от 0% до 100%) соответствуют фактически наблюдаемой частоте бинарной конечной точки (истинной апостериорной). Многие публикации не сообщают о калибровочных показателях, хотя они имеют центральное значение, как хорошо откалиброванная прогнозируемая вероятность (например, ваша прогнозируемая вероятность возникновения осложнения составляет 18%), часто гораздо более ценным для клиницистов и пациентов! - чем бинарное предсказание (например, у вас, скорее всего, не будет осложнений).

Эффективность обучения с повторной выборкой, а также производительность на внешнем проверочном наборе будут оцениваться для различения и калибровки. С точки зрения дискриминации авторы будут оценивать AUC, точность, чувствительность, специфичность, положительное прогностическое значение (PPV), отрицательное прогностическое значение (NPV) и показатель F1. Что касается калибровки, авторы оценят показатель Бриера, соотношение ожидаемое-наблюдаемое (E/O), калибровочный наклон и точку пересечения, критерий согласия Хосмера-Лемешова, а также визуальный осмотр калибровочных графиков для обоих наборы данных, которые также будут включены в публикацию.

Интерпретируемость Степень и выбор методов интерпретируемости будут зависеть от окончательно выбранного алгоритма. Некоторые алгоритмы могут изначально объяснять, какие факторы и каким образом влияют на результат. Таким образом, в случае, например. GLM, GAM или наивный байесовский классификатор будут предоставлены параметры / значения частичной зависимости. Для простых деревьев решений могут быть предусмотрены диаграммы процесса принятия решений. Другие модели с более высокой степенью сложности, такие как нейронные сети или машины, повышающие стохастический градиент, изначально не могут дать таких объяснений. В этом случае авторы предоставят как важность переменной на основе AUC, так и независимые от модели локальные интерпретации важности переменной с использованием принципа LIME.

Ожидаемые результаты Авторы рассчитывают получить обобщаемую модель, основанную на многоцентровых международных данных, которая, вероятно, будет последовательно прогнозировать с AUC не менее 0,70 и хорошо откалибрована. Для каждой из двух моделей также будет создан веб-инструмент прогнозирования с использованием блестящей среды, очень похожий, например, на https://neurosurgery.shinyapps.io/impairment (Также см., например: Staartjes et al., Journal of Neurosurgery, 2020). Это веб-приложение будет доступно бесплатно на любом устройстве с выходом в Интернет (мобильном или настольном) и должно работать стабильно на большинстве устройств благодаря серверным вычислениям. Расходы на содержание сервера несет спонсор. Собранные данные будут храниться спонсором в течение 10 лет. Большой набор данных будет открыт для дальнейшего анализа и будет предоставлен любому из участвующих центров по разумному запросу и после одобрения всеми другими центрами. Цель состоит в том, чтобы включить другие виды анализа с использованием собранного набора данных. Если какие-либо дополнительные анализы приведут к публикации, все участники будут включены в качестве соавторов, и все соавторы будут иметь возможность предварительно просмотреть указанную рукопись. Любой участвующий исследовательский центр имеет право наложить вето на публикацию любых последующих анализов, содержащих их собственные данные.