Prevedere i risultati dopo la fusione lombare per la malattia degenerativa (FUSE-ML)

Introduzione La lombalgia è una delle prime tre cause di disabilità nelle società occidentali e impone significativi costi socio-economici diretti e indiretti. L'eziologia della lombalgia con o senza dolore radiante alle gambe è multifattoriale, ma è spesso correlata alla malattia degenerativa del disco (DDD) o alla spondilolistesi. Il trattamento standard per la spondilolistesi sintomatica o la DDD progressiva nei pazienti che non rispondono al trattamento conservativo a lungo termine è la fusione intersomatica, ma questo è controverso. Con alcuni rapporti che non mostrano alcun beneficio rispetto al trattamento conservativo, la selezione dei pazienti è di vitale importanza. Vari test prognostici tentano di identificare i sottogruppi di pazienti che potrebbero beneficiare maggiormente della chirurgia, ma la validità di questi test non è chiara. In definitiva, il successo in questa categoria di pazienti dovrebbe essere definito dal miglioramento dei sintomi fisici (misure di esito riportate dal paziente [PROM]) piuttosto che dal successo tecnico della procedura. Una percentuale rilevante di pazienti con malattia degenerativa lombare intrattabile e resistente alla terapia conservativa alla fine trae profitto dalla chirurgia di fusione lombare: la questione difficile è come identificarli in modo sicuro ed evitare interventi chirurgici non necessari e senza successo.

In letteratura sono stati identificati diversi sottogruppi di pazienti con malattia degenerativa lombare che possono beneficiare più di altri dalla fusione spinale lombare. Un'accurata identificazione preoperatoria dei pazienti ad alto rischio di esito insoddisfacente e viceversa sarebbe clinicamente vantaggiosa, in quanto consentirebbe una migliore preparazione delle risorse, un migliore processo decisionale chirurgico, una migliore educazione del paziente e il consenso informato e potenzialmente anche la modifica di alcuni fattori di rischio per esito insoddisfacente. Tuttavia, è spesso impossibile per i medici bilanciare i numerosi singoli fattori di rischio descritti per ciascun evento avverso per arrivare a un profilo rischio-beneficio personalizzato nei singoli pazienti.

I metodi di apprendimento automatico (ML) sono stati straordinariamente efficaci nell'integrare molte variabili cliniche del paziente in una previsione olistica del rischio su misura per ciascun paziente. Un modello multicentrico basato sulla statistica classica è già stato descritto da Khor et al. - Tuttavia, dopo la convalida esterna, si è rivelato inaffidabile e piuttosto scarsamente calibrato. Inoltre, questo modello era basato su un numero relativamente piccolo di pazienti affetti da ML. Lo scopo dello studio FUSE-ML è quello di sviluppare e convalidare esternamente un solido strumento di previsione basato su ML basato su dati multicentrici provenienti da una serie di centri internazionali che fornirà profili di rischio-beneficio personalizzati su misura per ciascun paziente sottoposto a fusione spinale lombare per malattia degenerativa .

Metodi Panoramica I dati saranno raccolti da una serie di centri internazionali. Nel complesso, i modelli saranno costruiti e la pubblicazione sarà compilata secondo la segnalazione trasparente di un modello di previsione multivariabile per le linee guida di prognosi o diagnosi individuale (TRIPOD). Verrà creato un modello per ciascuno dei risultati pertinenti descritti di seguito.

Università di Zurigo (V.E. Staartjes, C. Serra) è lo sponsor di questo studio.

Considerazioni etiche Ciascun centro sarà responsabile dell'approvazione del proprio comitato etico/comitato di revisione istituzionale (IRB) e della definizione di un accordo di trasferimento dei dati (DTA). Lo sponsor (Università di Zurigo) presenterà su richiesta un DTA standard. Devono ottenere l'approvazione per la raccolta di dati retrospettiva o prospettica e la condivisione dei dati completamente anonimizzati con lo sponsor. Lo sponsor può aiutare fornendo questo dettagliato protocollo di studio. Tutte le procedure di studio saranno eseguite secondo la Dichiarazione di Helsinki e i suoi emendamenti.

Criteri di inclusione ed esclusione I pazienti con le seguenti indicazioni per il posizionamento di viti peduncolari toracolombari sono considerati per l'inclusione: Patologie degenerative (una o più delle seguenti: stenosi spinale, spondilolistesi, malattia degenerativa del disco, ernia del disco ricorrente, sindrome da fallimento della chirurgia dorsale (FBSS), radicolopatia, pseudoartrosi). Non sono ammissibili i pazienti sottoposti a intervento chirurgico per - come indicazione primaria - infezioni, tumori vertebrali, nonché fratture traumatiche e osteoporotiche o chirurgia della deformità per scoliosi o cifosi. I pazienti con scoliosi moderata o grave (grado di Coronal Cobb >30 gradi/modificatore sagittale classificazione Schwab + o ++) non sono idonei. Non sono ammissibili anche i pazienti sottoposti a intervento chirurgico a più di 6 livelli vertebrali. Saranno esclusi i pazienti con dati dell'endpoint mancanti a 12 mesi. I pazienti sono tenuti a dare il consenso informato. Solo i pazienti di età pari o superiore a 18 anni sono considerati per l'inclusione.

Raccolta dati Ciascun centro raccoglierà i propri dati retrospettivamente, da un registro prospettico o da un registro prospettico integrato da variabili raccolte retrospettivamente. Ogni centro deve contribuire con un minimo di 100 pazienti con dati completi di follow-up di 12 mesi da includere nello studio. Lo sponsor fornirà un database Excel standardizzato per l'inserimento anonimo dei dati. I dati verranno inseriti in forma standardizzata e anonimizzata. Questo database Excel conterrà solo un numero di paziente specifico per lo studio. Ogni centro manterrà un foglio di calcolo interno in cui i numeri dei pazienti specifici dello studio possono essere ricondotti ai numeri dei pazienti specifici del centro, qualora ciò fosse necessario. La scadenza per l'invio dei dati completi all'istituto sponsor è il 13 agosto 2021.

I centri di paternità dovranno contribuire con almeno 100 casi con dati di esito completi in totale da includere nello studio. Ogni centro partecipante potrà designare un massimo di quattro autori da inserire nella lista autori. Eventuali altri collaboratori specifici del centro saranno elencati come membri a pieno titolo del gruppo di studio FUSE-ML e riceveranno lo status di collaboratore PubMed/Medline completo. L'istituzione sponsor avrà a disposizione sei posizioni di autore principale.

Definizioni di endpoint primari

Saranno valutati diversi endpoint:

• 1. Oswestry Disability Index (ODI) a 12 mesi.
• 2. Scala analogica visiva (VAS-BP, da 0 a 100) per il mal di schiena a 12 mesi. Può anche essere una scala di valutazione numerica convertita (NRS) da 0 a 10 o una VAS da 0 a 10 convertita da 0 a 100.
• 3. Scala analogica visiva (VAS-LP, da 0 a 100) per il dolore alle gambe a 12 mesi. Può anche essere una scala di valutazione numerica convertita (NRS) da 0 a 10 o una VAS da 0 a 10 convertita da 0 a 100.

Questi risultati saranno dicotomizzati utilizzando la minima differenza clinicamente importante (MCID) secondo Ostelo et al. Pertanto, un miglioramento del 30% o superiore in un punteggio specifico rispetto al basale sarà considerato come raggiungimento di MCID (successo clinico) in quel punteggio specifico. Se i pazienti inizialmente presentavano zero sintomi (in ODI, NRS-BP o NRS-LP) e rimanevano a zero per quel punteggio, anche questo sarà definito come MCID per quel punteggio.

Caratteristiche e loro definizioni

Tutte le caratteristiche sono misurate o stimate prima dell'intervento. Oltre agli endpoint, verranno raccolte le seguenti funzionalità di input:

• Età (anni)
• Sesso (m/f)

• Presenza delle seguenti indicazioni per l'intervento chirurgico (scegliere tutte le risposte pertinenti):

  • Spondilolistesi
  • Ernia del disco (ricorrente).
  • Radicolopatia
  • Lombalgia cronica (CLBP) / Malattia degenerativa del disco (DDD)
  • Sindrome da fallimento della chirurgia dorsale (FBSS)
  • Stenosi spinale lombare
  • Pseudartrosi
• Livello/i dell'indice (scegliere tutte le risposte pertinenti, T12 - S1)
• Altezza (cm)
• Peso (kg)
• IMC (kg/m2)
• Fumo (attivo / cessato / mai)
• ODI preoperatorio (basale).
• Preoperatorio (basale) VAS-BP
• Preoperatorio (basale) VAS-LP
• Punteggio dell'American Society of Anesthesiologists (ASA) (1-2 / 3 o superiore)
• Uso preoperatorio di antidolorifici oppioidi (sì/no)
• Asma polmonare come comorbidità (sì/no)
• Precedente intervento chirurgico alla colonna vertebrale toracolombare (sì/no)
• Razza/etnia (caucasico/nero/asiatico/altro)
• Approccio chirurgico (scegliere tutte le risposte pertinenti: TLIF / PLIF / ALIF / Laterale)
• Inserimento della vite peduncolare (sì/no)
• Tecnica mini-invasiva (si/no)

Dimensione del campione Sebbene anche la più grande coorte con milioni di pazienti non garantisca che si traduca in un robusto modello di previsione clinica se non sono incluse variabili di input rilevanti ("spazzatura dentro, spazzatura fuori" - non aspettarti di prevedere il futuro da età, sesso, e indice di massa corporea), la relazione tra prestazioni predittive e dimensione del campione è certamente direttamente proporzionale, specialmente per alcuni algoritmi ML affamati di dati. Per garantire la generalizzabilità del modello di previsione clinica, la dimensione del campione dovrebbe essere sufficientemente rappresentativa della popolazione di pazienti e dovrebbe tenere conto della complessità dell'algoritmo. Ad esempio, una rete neurale profonda, come esempio di un modello altamente complesso, richiederà spesso la convergenza di migliaia di pazienti, mentre un modello di regressione logistica può ottenere risultati stabili con solo poche centinaia di pazienti. Inoltre, il numero di variabili di input gioca un ruolo. Approssimativamente, si può affermare che per modellare le relazioni è necessario un minimo di 10 casi positivi per variabile di input inclusa. Spesso, quando le dimensioni del campione sono inferiori a quelle calcolate con questa regola empirica, si osservano spesso un comportamento irregolare dei modelli e un'elevata varianza delle prestazioni tra le suddivisioni. Di fondamentale importanza è anche la percentuale di pazienti che sperimentano l'esito. Per eventi molto rari, è conseguentemente necessaria una dimensione totale del campione molto più ampia. Ad esempio, una previsione basata su 10 caratteristiche di input per un risultato che si verifica solo nel 10% dei casi richiederebbe almeno 1000 pazienti di cui almeno 100 che hanno sperimentato il risultato, secondo la regola empirica di cui sopra. In generale e per esperienza personale, gli autori sconsigliano di sviluppare modelli ML su coorti con meno di 100 casi positivi e ragionevolmente più casi in totale, indipendentemente dalla rarità dell'esito. Inoltre, si potrebbe considerare la letteratura disponibile sui fattori di rischio per l'esito di interesse: se gli studi epidemiologici trovano solo associazioni deboli con l'esito, è probabile che si richiederà a più pazienti di arrivare a un modello con buone prestazioni predittive, al contrario di un risultato che ha diversi fattori di rischio altamente associati, che possono essere più facili da prevedere. Le dimensioni del campione più grandi consentono anche una valutazione più generosa attraverso una maggiore quantità di dati del paziente dedicati alla formazione o alla convalida e di solito si traducono in misure di calibrazione migliori.

Tra il 20% e il 40% dei pazienti non riporta alcun miglioramento clinicamente rilevante dopo la fusione spinale (classe di minoranza). Per il calcolo della dimensione del campione, gli autori prendono il 20% per una stima conservativa. Di conseguenza, per questo studio, sulla base dell'esperienza degli autori e delle regole empiriche sopra menzionate, gli autori stimano che siano necessari un minimo di 200 pazienti con esito negativo (classe di minoranza) per estrarre relazioni di caratteristiche generalizzabili. Con un'incidenza stimata di circa il 20%, come spiegato sopra, ciò significa che per la formazione è richiesto un minimo di circa 1000 pazienti. Per un'adeguata valutazione della calibrazione alla convalida esterna, gli autori stimano che saranno necessari altri 300 pazienti (quindi, circa 60 pazienti con esito positivo). Pertanto, in totale, gli autori stimano che siano necessari un minimo di 1300 pazienti per arrivare a un modello affidabile. Più dati porteranno probabilmente a prestazioni migliori e a una migliore calibrazione.

Modellazione predittiva Un imputer KNN sarà co-addestrato per imputare eventuali dati mancanti che potrebbero verificarsi in una futura applicazione del modello. Se mancano dati nel set di addestramento, verranno imputati utilizzando detto imputer KNN. Saranno escluse caratteristiche o pazienti con mancanze superiori al 25%. I dati saranno standardizzati e codificati a caldo. In caso di grave squilibrio di classe - previsto per l'endpoint sopra menzionato - verrà applicato al set di addestramento l'upsampling casuale o l'oversampling sintetico di minoranza (SMOTE). Tutte le funzionalità verranno inizialmente fornite al modello per l'addestramento. Se necessario, gli autori applicheranno l'eliminazione ricorsiva delle caratteristiche (RFE) per selezionare le caratteristiche di input sui dati di addestramento.

Gli autori proveranno i seguenti algoritmi per la classificazione binaria: modello lineare generalizzato (GLM), modello additivo generalizzato (GAM), macchina per l'aumento del gradiente stocastico (GBM), classificatore Bayes naïve, rete neurale artificiale semplice, macchina vettoriale di supporto (SVM) e foresta casuale. Ogni modello sarà completamente addestrato e ottimizzato per gli iperparametri, ove applicabile. Il modello finale sarà selezionato in base all'AUC, alla sensibilità e alla specificità, nonché alle metriche di calibrazione sulle prestazioni di allenamento ricampionate. La formazione avverrà in ripetute convalide incrociate di 5 volte con 10 ripetizioni.

L'unico modello finale verrà quindi valutato sui dati di convalida esterna solo una volta. Gli intervalli di confidenza al 95% per le metriche di convalida esterna saranno derivati ​​utilizzando il bootstrap.

La soglia per la classificazione binaria sarà identificata solo sui dati di addestramento utilizzando il "criterio più vicino a (0,1)" basato su AUC o l'indice di Youden per ottimizzare sia la sensibilità che la specificità, oppure sarà ottimizzata sul set di addestramento basato sul significato clinico (modello di esclusione). Tutte le analisi saranno effettuate in versione R 4.0.2 o successiva.

Valutazione Le prestazioni dei modelli di classificazione possono essere approssimativamente giudicate in base a due dimensioni: discriminazione e calibrazione del modello. Il termine discriminazione denota la capacità di un modello di previsione di classificare correttamente se un determinato paziente sperimenterà o meno un certo risultato. Pertanto, la discriminazione descriveva l'accuratezza di una previsione binaria: sì o no. La calibrazione, tuttavia, descrive il grado in cui le probabilità previste di un modello (da 0% a 100%) corrispondono all'incidenza effettivamente osservata dell'endpoint binario (vero posteriore). Molte pubblicazioni non riportano metriche di calibrazione, sebbene queste siano di importanza centrale, come una probabilità prevista ben calibrata (ad es. la tua probabilità prevista di sperimentare una complicazione è del 18%) è spesso molto più preziosa per i medici e per i pazienti! - rispetto a una previsione binaria (ad es. probabilmente non sperimenterai una complicazione).

Le prestazioni di allenamento ricampionate e le prestazioni sul set di convalida esterno saranno valutate per la discriminazione e la calibrazione. In termini di discriminazione, gli autori valuteranno AUC, accuratezza, sensibilità, specificità, valore predittivo positivo (VPP), valore predittivo negativo (VPN) e punteggio F1. In termini di calibrazione, gli autori valuteranno il punteggio Brier, il rapporto atteso-osservato (E/O), la pendenza e l'intercetta della calibrazione, il test di bontà di adattamento di Hosmer-Lemeshow, nonché l'ispezione visiva dei grafici di calibrazione per entrambi set di dati, che saranno anch'essi inclusi nella pubblicazione.

Interpretabilità Il grado e la scelta dei metodi per l'interpretabilità dipenderanno dall'algoritmo scelto alla fine. Alcuni algoritmi possono fornire nativamente spiegazioni su quali fattori influenzano il risultato in che modo. Pertanto, nel caso ad es. viene scelto un classificatore GLM, GAM o naïve Bayes, verranno forniti i parametri/valori di dipendenza parziale. Per alberi decisionali semplici, possono essere forniti diagrammi del processo decisionale. Altri modelli con gradi di complessità più elevati, come le reti neurali o le macchine stocastiche per il potenziamento del gradiente, non possono fornire nativamente tali spiegazioni. In tal caso, gli autori forniranno sia l'importanza della variabile basata sull'AUC sia le interpretazioni locali indipendenti dal modello dell'importanza della variabile utilizzando il principio LIME.

Risultati attesi Gli autori si aspettano di arrivare a un modello generalizzabile basato su dati internazionali multicentrici che è probabile che preveda coerentemente con un AUC di almeno 0,70 e che sia ben calibrato. Verrà inoltre creato uno strumento di previsione basato sul Web per ciascuno dei due modelli utilizzando l'ambiente lucido, molto simile ad es. https://neurosurgery.shinyapps.io/impairment (Vedi anche ad esempio: Staartjes et al., Journal of Neurosurgery, 2020). Questa app basata sul Web sarà disponibile gratuitamente su qualsiasi dispositivo abilitato a Internet (mobile o desktop) e dovrebbe essere stabile sulla maggior parte dei dispositivi grazie all'elaborazione basata su server. I costi per la manutenzione del server saranno a carico dello sponsor. I dati raccolti saranno conservati dallo sponsor per 10 anni. L'ampio set di dati sarà aperto a ulteriori analisi e sarà fornito a uno qualsiasi dei centri contributori su ragionevole richiesta e previa approvazione da parte di tutti gli altri centri. L'obiettivo è consentire altre analisi utilizzando il set di dati raccolto. Se eventuali analisi aggiuntive porteranno alla pubblicazione, tutti i contributori saranno inclusi come coautori e tutti i coautori avranno l'opportunità di rivedere detto manoscritto in anticipo. Ogni centro studi contribuente ha il diritto di porre il veto alla pubblicazione di eventuali successive analisi contenenti propri dati.