Resultaten voorspellen na lumbale fusie voor degeneratieve ziekte (FUSE-ML)

Inleiding Lage rugpijn is een van de drie belangrijkste oorzaken van invaliditeit in westerse samenlevingen en brengt aanzienlijke directe en indirecte sociaaleconomische kosten met zich mee. De etiologie van lage rugpijn met of zonder uitstralende beenpijn is multifactorieel, maar is vaak gerelateerd aan degeneratieve schijfziekte (DDD) of aan spondylolisthesis. De standaardbehandeling voor symptomatische spondylolisthesis of progressieve DDD bij patiënten die niet reageren op langdurige conservatieve behandeling is interlichaamfusie, maar dit is controversieel. Aangezien sommige rapporten geen voordeel laten zien in vergelijking met conservatieve behandeling, is patiëntenselectie van vitaal belang. Verschillende prognostische tests proberen subgroepen van patiënten te identificeren die het meeste baat kunnen hebben bij een operatie, maar de validiteit van deze tests is onduidelijk. Uiteindelijk zou succes bij deze categorie patiënten moeten worden bepaald door verbeterde fysieke symptomen (patiëntgerapporteerde uitkomstmaten [PROM's]) in plaats van technisch succes van de procedure. Een relevant deel van de patiënten met hardnekkige, conservatieve therapieresistente lumbale degeneratieve ziekte profiteert uiteindelijk van lumbale fusiechirurgie - de moeilijke vraag is hoe ze veilig kunnen worden geïdentificeerd en onnodige, mislukte operaties kunnen worden vermeden.

In de literatuur zijn verschillende subgroepen van patiënten met lumbale degeneratieve ziekte geïdentificeerd die meer dan anderen kunnen profiteren van lumbale spinale fusie. Nauwkeurige preoperatieve identificatie van patiënten met een hoog risico op een onbevredigend resultaat en vice versa zou klinisch voordelig zijn, aangezien het een betere voorbereiding van middelen, betere chirurgische besluitvorming, betere patiënteneducatie en geïnformeerde toestemming mogelijk zou maken, en mogelijk zelfs wijziging van bepaalde risicofactoren voor onbevredigende uitkomst. Het is echter vaak onmogelijk voor clinici om de vele beschreven afzonderlijke risicofactoren voor elke bijwerking in evenwicht te brengen om tot een persoonlijk risico-batenprofiel voor individuele patiënten te komen.

Methoden voor machinaal leren (ML) zijn buitengewoon effectief geweest in het integreren van veel klinische patiëntvariabelen in één holistische risicovoorspelling op maat van elke patiënt. Een multicentermodel gebaseerd op klassieke statistiek is al beschreven door Khor et al. - Bij externe validatie bleek het echter onbetrouwbaar en tamelijk slecht gekalibreerd. Ook was dit model gebaseerd op een relatief klein aantal patiënten voor ML. Het doel van de FUSE-ML-studie is het ontwikkelen en extern valideren van een robuuste op ML gebaseerde voorspellingstool op basis van multicentergegevens van een reeks internationale centra die geïndividualiseerde risico-batenprofielen zullen bieden die zijn afgestemd op elke patiënt die lumbale spinale fusie ondergaat voor degeneratieve ziekte. .

Methoden Overzicht Gegevens zullen worden verzameld door een aantal internationale centra. Over het algemeen zullen de modellen worden gebouwd en zal de publicatie worden samengesteld volgens de transparante rapportage van een multivariabel voorspellingsmodel voor individuele prognose of diagnose (TRIPOD) richtlijnen. Voor elk van de hieronder beschreven relevante uitkomsten wordt één model gemaakt.

Universiteit van Zürich (V.E. Staartjes, C. Serra) is de sponsor van deze studie.

Ethische overwegingen Elk centrum is verantwoordelijk voor de goedkeuring van zijn eigen ethische raad / institutionele beoordelingsraad (IRB) en voor het opstellen van een overeenkomst voor gegevensoverdracht (DTA). De sponsor (Universiteit van Zürich) zal op verzoek een standaard DTA overleggen. Ze moeten goedkeuring krijgen voor het retrospectief of prospectief verzamelen van gegevens en het delen van de volledig geanonimiseerde gegevens met de sponsor. De sponsor kan helpen door dit gedetailleerde onderzoeksprotocol te verstrekken. Alle studieprocedures zullen worden uitgevoerd volgens de Verklaring van Helsinki en haar amendementen.

Criteria voor opname en uitsluiting Patiënten met de volgende indicaties voor plaatsing van de thoracolumbale pedikelschroef komen in aanmerking voor opname: Degeneratieve pathologieën (een of meer van de volgende: spinale stenose, spondylolisthesis, degeneratieve schijfaandoening, recidiverende hernia, mislukt rugoperatiesyndroom (FBSS), radiculopathie, pseudoartrose). Patiënten die geopereerd worden voor - als primaire indicatie - infecties, werveltumoren, alsook traumatische en osteoporotische fracturen of misvormingen voor scoliose of kyfose komen niet in aanmerking. Patiënten met matige of ernstige scoliose (Coronal Cobb's >30 graden / Schwab classificatie sagittale modifier + of ++) komen niet in aanmerking. Ook patiënten die een operatie ondergaan op meer dan 6 wervelniveaus komen niet in aanmerking. Patiënten met ontbrekende eindpuntgegevens na 12 maanden worden uitgesloten. Patiënten zijn verplicht geïnformeerde toestemming te geven. Alleen patiënten van 18 jaar of ouder komen in aanmerking voor opname.

Gegevensverzameling Elk centrum verzamelt zijn gegevens ofwel retrospectief, uit een prospectief register, of uit een prospectief register aangevuld met retrospectief verzamelde variabelen. Elk centrum moet minimaal 100 patiënten met volledige follow-upgegevens van 12 maanden bijdragen om in het onderzoek te worden opgenomen. Een gestandaardiseerde Excel-database wordt door de sponsor ter beschikking gesteld voor anonieme gegevensinvoer. De gegevens worden ingevoerd in gestandaardiseerde en geanonimiseerde vorm. Deze Excel-database bevat alleen een studiespecifiek patiëntnummer. Elk centrum houdt intern een spreadsheet bij waarin, indien nodig, de studiespecifieke patiëntnummers kunnen worden herleid tot centrumspecifieke patiëntnummers. De deadline voor het indienen van de volledige gegevens bij de sponsorinstelling is 13 augustus 2021.

Auteurscentra zullen in totaal ten minste 100 casussen met volledige uitkomstgegevens moeten bijdragen om in het onderzoek te worden opgenomen. Elk deelnemend centrum kan maximaal vier auteurs aanwijzen voor opname in de auteurslijst. Alle andere centrumspecifieke bijdragers worden vermeld als volwaardige leden van de FUSE-ML-studiegroep en krijgen de volledige status van PubMed/Medline-bijdrager. De sponsorinstelling heeft zes primaire auteurposities beschikbaar.

Definities van primaire eindpunten

Verschillende eindpunten zullen worden beoordeeld:

• 1. Oswestry Disability Index (ODI) na 12 maanden.
• 2. Visueel Analoge Schaal (VAS-BP, 0 tot 100) voor rugpijn na 12 maanden. Dit kan ook een geconverteerde numerieke beoordelingsschaal (NRS) van 0-10 zijn, of een VAS van 0 tot 10 geconverteerd naar 0 tot 100.
• 3. Visueel Analoge Schaal (VAS-LP, 0 tot 100) voor beenpijn na 12 maanden. Dit kan ook een geconverteerde numerieke beoordelingsschaal (NRS) van 0-10 zijn, of een VAS van 0 tot 10 geconverteerd naar 0 tot 100.

Deze uitkomsten zullen worden gedichotomiseerd met behulp van het minimale klinisch belangrijke verschil (MCID) volgens Ostelo et al. Een verbetering van 30% of meer in een specifieke score ten opzichte van de uitgangswaarde wordt dus beschouwd als het behalen van MCID (klinisch succes) in die specifieke score. Als patiënten aanvankelijk nul symptomen vertoonden (in ODI, NRS-BP of NRS-LP) en nul bleven voor die score, wordt dit ook gedefinieerd als MCID voor die score.

Functies en hun definities

Alle kenmerken worden preoperatief gemeten of geschat. Naast de eindpunten worden de volgende invoerkenmerken verzameld:

• Leeftijd (jaar)
• Geslacht (m/v)

• Aanwezigheid van de volgende indicaties voor chirurgie (kies alles wat van toepassing is):

  • spondylolisthesis
  • (Terugkerende) hernia
  • Radiculopathie
  • Chronische lage rugpijn (CLBP) / Degeneratieve schijfziekte (DDD)
  • Failed Back Surgery Syndroom (FBSS)
  • Lumbale spinale stenose
  • Pseudartrose
• Indexniveau(s) (kies alles wat van toepassing is, T12 - S1)
• Hoogte (cm)
• Gewicht (kg)
• BMI (kg/m²)
• Rookstatus (actief / gestopt / nooit)
• Preoperatieve (baseline) ODI
• Preoperatieve (baseline) VAS-BP
• Preoperatieve (baseline) VAS-LP
• American Society of Anesthesiologists (ASA) Score (1-2 / 3 of hoger)
• Preoperatief gebruik van opioïde pijnmedicatie (ja/nee)
• Astma pulmonale als comorbiditeit (ja/nee)
• Voorafgaande thoracolumbale wervelkolomoperatie (ja / nee)
• Ras/etniciteit (Kaukasisch / Zwart / Aziatisch / Anders)
• Chirurgische benadering (kies alles wat van toepassing is: TLIF / PLIF / ALIF / Lateraal)
• Pedikelschroef inbrengen (ja / nee)
• Minimaal invasieve techniek (ja / nee)

Steekproefomvang Hoewel zelfs het grootste cohort met miljoenen patiënten niet gegarandeerd zal resulteren in een robuust klinisch voorspellingsmodel als er geen relevante invoervariabelen zijn opgenomen ("garbage in, garbage out" - verwacht niet dat u de toekomst kunt voorspellen op basis van leeftijd, geslacht, en body mass index), is de relatie tussen voorspellende prestaties en steekproefomvang zeker recht evenredig, vooral voor sommige data-hongerige ML-algoritmen. Om de generaliseerbaarheid van het klinische voorspellingsmodel te garanderen, moet de steekproefomvang zowel voldoende representatief zijn voor de patiëntenpopulatie als rekening houden met de complexiteit van het algoritme. Zo zal een diep neuraal netwerk - als voorbeeld van een zeer complex model - vaak duizenden patiënten nodig hebben om te convergeren, terwijl een logistisch regressiemodel stabiele resultaten kan opleveren met slechts enkele honderden patiënten. Daarnaast speelt het aantal invoervariabelen een rol. Ruwweg kan worden gesteld dat er een absoluut minimum van 10 positieve gevallen nodig is per opgenomen invoervariabele om de relaties te modelleren. Vaak wordt een grillig gedrag van de modellen en een hoge variantie in prestaties tussen splitsingen waargenomen wanneer de steekproefomvang kleiner is dan berekend met deze vuistregel. Van centraal belang is ook het percentage patiënten dat de uitkomst ervaart. Voor zeer zeldzame gebeurtenissen is bijgevolg een veel grotere totale steekproefomvang nodig. Voor een voorspelling op basis van 10 invoerkenmerken voor een uitkomst die slechts in 10% van de gevallen voorkomt, zijn bijvoorbeeld ten minste 1000 patiënten nodig, waaronder ten minste 100 die de uitkomst hebben ervaren, volgens de bovenstaande vuistregel. In het algemeen en uit persoonlijke ervaring raden de auteurs niet aan om ML-modellen te ontwikkelen op cohorten met minder dan 100 positieve gevallen en redelijk meer gevallen in totaal, ongeacht de zeldzaamheid van de uitkomst. Men zou ook de beschikbare literatuur over risicofactoren voor de uitkomst van belang kunnen overwegen: als epidemiologische studies slechts zwakke associaties met de uitkomst vinden, is het waarschijnlijk dat er meer patiënten nodig zijn om tot een model met goede voorspellende prestaties te komen, in tegenstelling tot een uitkomst die verschillende sterk geassocieerde risicofactoren heeft, die misschien gemakkelijker te voorspellen zijn. Grotere steekproeven maken ook een meer genereuze evaluatie mogelijk door een grotere hoeveelheid patiëntgegevens die bestemd zijn voor training of validatie, en resulteren meestal in betere kalibratiemaatregelen.

Tussen 20% en 40% van de patiënten meldt geen klinisch relevante verbetering na spinale fusie (minderheidsklasse). Voor de berekening van de steekproefomvang nemen de auteurs 20% voor een conservatieve schatting. Bijgevolg schatten de auteurs voor deze studie, op basis van de expertise van de auteurs en de hierboven genoemde vuistregels, dat er minimaal 200 patiënten met een negatieve uitkomst (minderheidsklasse) nodig zijn om generaliseerbare kenmerkrelaties te extraheren. Met een geschatte incidentie van ongeveer 20% zoals hierboven uitgelegd, betekent dit dat er minimaal ongeveer 1000 patiënten nodig zijn voor training. Voor een adequate evaluatie van kalibratie bij externe validatie schatten de auteurs dat nog eens 300 patiënten nodig zullen zijn (dus ongeveer 60 patiënten met een positieve uitkomst). In totaal schatten de auteurs dus dat minimaal 1300 patiënten nodig zijn om tot een robuust model te komen. Meer gegevens zullen waarschijnlijk leiden tot betere prestaties en betere kalibratie.

Voorspellende modellering Een KNN-imputer zal mede worden getraind om eventuele ontbrekende gegevens die kunnen optreden bij toekomstige toepassing van het model te imputeren. Als er gegevens ontbreken in de trainingsset, wordt deze geïmputeerd met behulp van de KNN-imputer. Kenmerken of patiënten met een vermissing van meer dan 25% worden uitgesloten. Gegevens worden gestandaardiseerd en one-hot-encoded. In het geval van grote klassenonbalans - die wordt verwacht voor het bovengenoemde eindpunt - wordt willekeurige upsampling of synthetische minderheidsoversampling (SMOTE) toegepast op de trainingsset. Alle functies worden in eerste instantie aan het model geleverd voor training. Indien nodig passen de auteurs recursieve functie-eliminatie (RFE) toe om invoerfuncties op de trainingsgegevens te selecteren.

De auteurs zullen de volgende algoritmen voor binaire classificatie uitproberen: gegeneraliseerd lineair model (GLM), gegeneraliseerd additief model (GAM), stochastische gradiëntverhogende machine (GBM), naïeve Bayes-classificatie, eenvoudig kunstmatig neuraal netwerk, ondersteunende vectormachine (SVM) en willekeurig bos. Elk model wordt volledig getraind en hyperparameter afgestemd waar van toepassing. Het uiteindelijke model wordt geselecteerd op basis van AUC, gevoeligheid en specificiteit, evenals kalibratiestatistieken op de opnieuw bemonsterde trainingsprestaties. Training vindt plaats in herhaalde 5-voudige kruisvalidatie met 10 herhalingen.

Het ene definitieve model wordt dan nog maar één keer beoordeeld op de externe validatiegegevens. Betrouwbaarheidsintervallen van 95% voor externe validatiestatistieken worden afgeleid met behulp van de bootstrap.

De drempel voor binaire classificatie wordt ofwel alleen op de trainingsgegevens geïdentificeerd met behulp van het op AUC gebaseerde "closest-to-(0,1)-criterium" of Youden's index om zowel gevoeligheid als specificiteit te optimaliseren, of wordt geoptimaliseerd op de trainingsset op basis van klinische significantie (rule-out-model). Alle analyses worden uitgevoerd in R Versie 4.0.2 of recenter.

Evaluatie De prestaties van classificatiemodellen kunnen grofweg langs twee dimensies worden beoordeeld: Modeldiscriminatie en kalibratie. De term discriminatie verwijst naar het vermogen van een voorspellingsmodel om correct te classificeren of een bepaalde patiënt een bepaalde uitkomst wel of niet zal ervaren. Zo beschreef discriminatie de nauwkeurigheid van een binaire voorspelling - ja of nee. Kalibratie beschrijft echter de mate waarin de voorspelde kansen van een model (variërend van 0% tot 100%) overeenkomen met de daadwerkelijk waargenomen incidentie van het binaire eindpunt (true posterior). Veel publicaties rapporteren geen kalibratiestatistieken, hoewel deze van cruciaal belang zijn, aangezien een goed gekalibreerde voorspelde waarschijnlijkheid (bijv. uw voorspelde kans op het ervaren van een complicatie is 18%) is vaak veel waardevoller voor clinici - en patiënten! - dan een binaire voorspelling (bijv. u zult waarschijnlijk geen complicaties ervaren).

Opnieuw bemonsterde trainingsprestaties en prestaties op de externe validatieset worden beoordeeld op discriminatie en kalibratie. In termen van discriminatie zullen de auteurs de AUC, nauwkeurigheid, gevoeligheid, specificiteit, positief voorspellende waarde (PPV), negatief voorspellende waarde (NPV) en F1-score evalueren. In termen van kalibratie zullen de auteurs de Brier-score, verwachte waargenomen (E/O)-ratio, kalibratiehelling en interceptie, de Hosmer-Lemeshow goodness-of-fit-test, evenals visuele inspectie van kalibratieplots voor beide beoordelen. datasets, die ook in de publicatie zullen worden opgenomen.

Interpreteerbaarheid De mate en keuze van methoden voor interpreteerbaarheid zal afhangen van het uiteindelijk gekozen algoritme. Sommige algoritmen kunnen van nature uitleg geven over welke factoren op welke manier de uitkomst beïnvloeden. Dus in het geval dat b.v. er wordt een GLM-, GAM- of naïeve Bayes-classificatie gekozen, de parameters/gedeeltelijke afhankelijkheidswaarden worden verstrekt. Voor eenvoudige beslisbomen kunnen diagrammen van het besluitvormingsproces worden verstrekt. Andere modellen met een hogere mate van complexiteit, zoals neurale netwerken of stochastische gradiëntverhogende machines, kunnen dergelijke verklaringen van nature niet geven. In dat geval zullen de auteurs zowel op AUC gebaseerde variabele belangrijkheid als model-agnostische lokale interpretaties van variabele belangrijkheid geven met behulp van het LIME-principe.

Verwachte resultaten De auteurs verwachten tot een generaliseerbaar model te komen op basis van multicenter internationale gegevens dat waarschijnlijk consistent zal voorspellen met een AUC van ten minste 0,70 en dat goed gekalibreerd is. Er zal ook een webgebaseerde voorspellingstool worden gemaakt voor elk van de twee modellen met behulp van de glanzende omgeving, vergelijkbaar met b.v. https://neurosurgery.shinyapps.io/impairment (Zie bijvoorbeeld ook: Staartjes et al., Journal of Neurosurgery, 2020). Deze webgebaseerde app is gratis beschikbaar op elk apparaat met internetfunctionaliteit (mobiel of desktop) en zou stabiel moeten zijn op de meeste apparaten vanwege de servergebaseerde computerverwerking. De kosten voor het onderhoud van de server worden gedragen door de sponsor. De verzamelde gegevens worden door de opdrachtgever 10 jaar bewaard. De grote dataset staat open voor verdere analyse en zal op redelijk verzoek en na goedkeuring door alle andere centra aan elk van de bijdragende centra worden verstrekt. Het doel is om andere analyses mogelijk te maken met behulp van de verzamelde dataset. Als eventuele aanvullende analyses tot publicatie leiden, worden alle bijdragers als co-auteur opgenomen en krijgen alle co-auteurs de gelegenheid om het manuscript vooraf te beoordelen. Elk bijdragend studiecentrum heeft het recht om een ​​veto uit te spreken over de publicatie van latere analyses die hun eigen gegevens bevatten.