Předvídání výsledků po lumbální fúzi pro degenerativní onemocnění (FUSE-ML)

Úvod Bolesti bederní páteře jsou jednou ze tří hlavních příčin invalidity v západních společnostech a jsou spojeny s významnými přímými i nepřímými socioekonomickými náklady. Etiologie bolesti dolní části zad s vyzařující bolestí nohou nebo bez ní je multifaktoriální, ale často souvisí s degenerativním onemocněním ploténky (DDD) nebo se spondylolistézou. Standardní léčbou symptomatické spondylolistézy nebo progresivní DDD u pacientů, kteří nereagují na dlouhodobou konzervativní léčbu, je mezitělová fúze, což je však kontroverzní. Vzhledem k tomu, že některé zprávy nevykazují žádný přínos ve srovnání s konzervativní léčbou, je výběr pacientů životně důležitý. Různé prognostické testy se pokoušejí identifikovat podskupiny pacientů, kteří by mohli mít z operace největší prospěch, ale platnost těchto testů není jasná. V konečném důsledku by měl být úspěch v této kategorii pacientů definován zlepšením fyzických symptomů (pacientem hlášené výsledky měření [PROMs]) spíše než technickým úspěchem postupu. Relevantní část pacientů s neřešitelným, na konzervativní terapii rezistentním lumbálním degenerativním onemocněním nakonec profituje z operace lumbální fúze – obtížnou otázkou je, jak je bezpečně identifikovat a vyhnout se zbytečné, neúspěšné operaci.

V literatuře bylo identifikováno několik podskupin pacientů s lumbálním degenerativním onemocněním, kteří mohou profitovat více než ostatní z lumbální spinální fúze. Přesná předoperační identifikace pacientů s vysokým rizikem neuspokojivého výsledku a naopak by byla klinicky výhodná, protože by umožnila lepší přípravu zdrojů, lepší chirurgické rozhodování, lepší edukaci pacienta a informovaný souhlas a potenciálně i modifikaci určitých rizikových faktorů neuspokojivý výsledek. Pro klinické lékaře je však často nemožné vyvážit mnoho popsaných jednotlivých rizikových faktorů pro každou nežádoucí příhodu, aby dospěli k personalizovanému profilu rizika a přínosu u jednotlivých pacientů.

Metody strojového učení (ML) byly mimořádně účinné při integraci mnoha klinických proměnných pacientů do jedné holistické predikce rizika přizpůsobené každému pacientovi. Jeden multicentrický model založený na klasické statistice již popsal Khor et al. - Po externí validaci se však ukázalo, že je nespolehlivý a dosti špatně zkalibrovaný. Tento model byl také založen na relativně malém počtu pacientů s ML. Cílem studie FUSE-ML je vyvinout a externě ověřit robustní predikční nástroj založený na ML založený na multicentrických datech z řady mezinárodních center, který poskytne individualizované profily rizika a přínosu přizpůsobené každému pacientovi podstupujícímu lumbální spinální fúzi pro degenerativní onemocnění. .

Přehled metod Údaje budou shromažďovány řadou mezinárodních center. Celkově budou modely sestaveny a publikace sestaveny podle transparentního vykazování multivariabilního predikčního modelu pro individuální doporučení pro prognózu nebo diagnózu (TRIPOD). Pro každý z níže uvedených relevantních výsledků bude vytvořen jeden model.

Univerzita v Curychu (V.E. Staartjes, C. Serra) je sponzorem této studie.

Etická hlediska Každé centrum bude zodpovědné za schválení vlastní etickou radou / institucionálním kontrolním výborem (IRB) a za uzavření smlouvy o přenosu dat (DTA). Sponzor (University of Zurich) na požádání předloží standardní DTA. Musí získat souhlas pro retrospektivní nebo prospektivní sběr dat a sdílení zcela neidentifikovaných dat se sponzorem. Sponzor může pomoci poskytnutím tohoto podrobného protokolu studie. Všechny studijní postupy budou probíhat v souladu s Helsinskou deklarací a jejími dodatky.

Kritéria pro zařazení a vyloučení Pacienti s následujícími indikacemi pro zavedení torakolumbálního pedikulárního šroubu jsou zvažováni k zařazení: Degenerativní patologie (jedna nebo více z následujících: spinální stenóza, spondylolistéza, degenerativní onemocnění ploténky, recidivující herniace ploténky, syndrom selhání zadní operace (FBSS); radikulopatie, pseudoartrózy). Pacienti podstupující operaci – jako primární indikaci – infekce, vertebrální tumory, traumatické a osteoporotické zlomeniny nebo deformační operaci pro skoliózu nebo kyfózu, nejsou způsobilí. Pacienti se středně těžkou nebo těžkou skoliózou (Coronal Cobbova >30 stupňů / sagitální modifikátor Schwabovy klasifikace + nebo ++) nejsou vhodní. Pacienti podstupující operaci na více než 6 obratlových úrovních také nejsou způsobilí. Pacienti s chybějícími koncovými údaji ve 12. měsíci budou vyloučeni. Pacienti jsou povinni dát informovaný souhlas. Pro zařazení se zvažují pouze pacienti ve věku 18 let nebo starší.

Sběr dat Každé centrum bude sbírat svá data buď retrospektivně, z prospektivního registru nebo z prospektivního registru doplněného o retrospektivně shromážděné proměnné. Každé centrum musí do studie zahrnout minimálně 100 pacientů s kompletními údaji z 12měsíčního sledování. Pro anonymní zadávání dat bude zadavatelem poskytnuta standardizovaná databáze Excel. Údaje budou zadávány ve standardizované a neidentifikované podobě. Tato databáze Excel bude obsahovat pouze číslo pacienta specifické pro studii. Každé centrum bude mít interní tabulku, ve které lze v případě potřeby vysledovat čísla pacientů specifických pro studii zpět k číslům pacientů specifických pro centrum. Termín odevzdání úplných údajů sponzorské instituci je 13. srpna 2021.

Autorská centra budou muset přispět alespoň 100 případy s úplnými výslednými daty, aby mohla být zahrnuta do studie. Každé zúčastněné centrum bude moci určit maximálně čtyři autory, kteří budou zařazeni do seznamu autorů. Všichni další přispěvatelé specifických pro centrum budou uvedeni jako řádní členové studijní skupiny FUSE-ML a bude jim udělen plný status přispěvatele PubMed / Medline. Sponzorská instituce bude mít k dispozici šest pozic primárních autorů.

Definice primárního koncového bodu

Bude hodnoceno několik koncových bodů:

• 1. Oswestry Disability Index (ODI) ve 12 měsících.
• 2. Vizuální analogová stupnice (VAS-BP, 0 až 100) pro bolest zad ve 12 měsících. Může to být také převedená číselná stupnice hodnocení (NRS) od 0 do 10 nebo VAS od 0 do 10 převedená na 0 až 100.
• 3. Vizuální analogová stupnice (VAS-LP, 0 až 100) pro bolest nohou po 12 měsících. Může to být také převedená číselná stupnice hodnocení (NRS) od 0 do 10 nebo VAS od 0 do 10 převedená na 0 až 100.

Tyto výsledky budou dichotomizovány pomocí minimálního klinicky významného rozdílu (MCID) podle Ostelo et al. Za dosažení MCID (klinický úspěch) v tomto konkrétním skóre se tedy bude považovat 30% nebo větší zlepšení konkrétního skóre ve srovnání s výchozí hodnotou. Pokud pacienti zpočátku vykazovali nulové příznaky (buď v ODI, NRS-BP nebo NRS-LP) a zůstali na nule pro toto skóre, bude to také definováno jako MCID pro toto skóre.

Vlastnosti a jejich definice

Všechny funkce jsou měřeny nebo odhadnuty předoperačně. Kromě koncových bodů budou shromážděny následující vstupní funkce:

• věk (roky)
• Pohlaví (m/f)

• Přítomnost následujících indikací k operaci (vyberte všechny platné):

  • Spondylolistéza
  • (Opakující se) výhřez ploténky
  • Radikulopatie
  • Chronická bolest dolní části zad (CLBP) / Degenerativní onemocnění plotének (DDD)
  • Syndrom neúspěšné operace zad (FBSS)
  • Lumbální spinální stenóza
  • Pseudartróza
• Úroveň(y) indexu (vyberte všechny platné, T12 - S1)
• výška (cm)
• váha (kg)
• BMI (kg/m2)
• Stav kouření (aktivní / přestalo / nikdy)
• Předoperační (základní) ODI
• Předoperační (základní) VAS-BP
• Předoperační (základní) VAS-LP
• Skóre Americké společnosti anesteziologů (ASA) (1-2/3 nebo vyšší)
• Předoperační užívání opioidních léků proti bolesti (ano/ne)
• Astma pulmonale jako komorbidita (ano/ne)
• Předchozí operace torakolumbální páteře (ano/ne)
• Rasa/etnická příslušnost (bělošský / černošský / asijský / jiný)
• Chirurgický přístup (vyberte všechny, které platí: TLIF / PLIF / ALIF / Laterální)
• Zavedení pedikulárního šroubu (ano / ne)
• Minimálně invazivní technika (ano/ne)

Velikost vzorku I když ani u největší kohorty s miliony pacientů není zaručeno, že vyústí v robustní klinický predikční model, pokud nebudou zahrnuty žádné relevantní vstupní proměnné („odpadky dovnitř, odpadky ven“ – neočekávejte, že budete předpovídat budoucnost na základě věku, pohlaví, a index tělesné hmotnosti), vztah mezi prediktivním výkonem a velikostí vzorku je jistě přímo úměrný, zejména u některých algoritmů ML náročných na data. Aby byla zajištěna zobecnitelnost modelu klinické predikce, velikost vzorku by měla být dostatečně reprezentativní pro populaci pacientů a měla by brát v úvahu složitost algoritmu. Například hluboká neuronová síť – jako příklad vysoce komplexního modelu – bude často vyžadovat, aby se sblížily tisíce pacientů, zatímco model logistické regrese může dosáhnout stabilních výsledků pouze s několika stovkami pacientů. Kromě toho hraje roli počet vstupních proměnných. Zhruba se dá říci, že k modelování vztahů je na každou zahrnutou vstupní proměnnou potřeba holých minimálně 10 pozitivních případů. Často je pozorováno nevyzpytatelné chování modelů a vysoké rozdíly ve výkonu mezi rozděleními, když jsou velikosti vzorků menší, než je vypočteno podle tohoto pravidla. Ústřední význam má také podíl pacientů, kteří pociťují výsledek. U velmi vzácných událostí je následně zapotřebí mnohem větší celková velikost vzorku. Například předpověď založená na 10 vstupních funkcích pro výsledek vyskytující se pouze v 10 % případů by vyžadovala alespoň 1 000 pacientů, včetně alespoň 100, kteří výsledek zažili, podle výše uvedeného základního pravidla. Obecně a na základě osobních zkušeností autoři nedoporučují vyvíjet modely ML na kohortách s méně než 100 pozitivními případy a přiměřeně více případy celkem, bez ohledu na vzácnost výsledku. Také by bylo možné zvážit dostupnou literaturu o rizikových faktorech pro sledovaný výsledek: Pokud epidemiologické studie najdou pouze slabé souvislosti s výsledkem, je pravděpodobné, že bude potřeba více pacientů, aby dospěli k modelu s dobrou prediktivní výkonností, na rozdíl od výsledek, který má několik vysoce souvisejících rizikových faktorů, které lze snadněji předvídat. Větší velikosti vzorků také umožňují velkorysejší vyhodnocení prostřednictvím většího množství údajů o pacientech vyhrazených pro školení nebo validaci a obvykle vedou k lepším kalibračním opatřením.

20 % až 40 % pacientů neuvádí žádné klinicky významné zlepšení po spinální fúzi (třída menšin). Pro výpočet velikosti vzorku autoři berou 20 % za konzervativní odhad. V důsledku toho autoři pro tuto studii na základě odborných znalostí autorů a výše uvedených obecných pravidel odhadují, že k extrakci zobecnitelných vztahů mezi rysy je zapotřebí minimálně 200 pacientů s negativním výsledkem (třída menšin). S odhadovaným výskytem přibližně 20 %, jak je vysvětleno výše, to znamená, že k tréninku je zapotřebí minimálně asi 1000 pacientů. Pro adekvátní vyhodnocení kalibrace při externí validaci autoři odhadují, že bude zapotřebí dalších 300 pacientů (tedy přibližně 60 pacientů s pozitivním výsledkem). Celkem tedy autoři odhadují, že k dosažení robustního modelu je zapotřebí minimálně 1300 pacientů. Více dat pravděpodobně povede k vyššímu výkonu a lepší kalibraci.

Prediktivní modelování Imputer KNN bude společně trénován, aby imputoval jakákoli chybějící data, která se mohou objevit při budoucí aplikaci modelu. Pokud v trénovací sadě chybí data, budou imputována pomocí uvedeného imputeru KNN. Funkce nebo pacienti s chybějícím více než 25 % budou vyloučeni. Data budou standardizována a zakódována jednou za tepla. V případě velké nerovnováhy tříd - která se očekává pro výše uvedený koncový bod - bude na trénovací sadu aplikováno náhodné převzorkování nebo syntetické menšinové převzorkování (SMOTE). Všechny funkce budou zpočátku poskytnuty modelu pro školení. V případě potřeby autoři použijí rekurzivní eliminaci funkcí (RFE) k výběru vstupních funkcí na trénovacích datech.

Autoři vyzkouší následující algoritmy pro binární klasifikaci: zobecněný lineární model (GLM), zobecněný aditivní model (GAM), stochastický gradient zvyšující stroj (GBM), naivní Bayesův klasifikátor, jednoduchá umělá neuronová síť, podpůrný vektorový stroj (SVM) a náhodný les. Každý model bude plně vyškolen a případně vyladěn hyperparametrem. Konečný model bude vybrán na základě AUC, citlivosti a specifičnosti, stejně jako kalibračních metrik na převzorkovaném tréninkovém výkonu. Trénink bude probíhat v opakované 5násobné křížové validaci s 10 opakováními.

Jeden konečný model bude poté posouzen na základě externích validačních dat pouze jednou. 95% intervaly spolehlivosti pro externí metriky ověření budou odvozeny pomocí bootstrapu.

Práh pro binární klasifikaci bude buď identifikován na samotných trénovacích datech pomocí AUC založeného na „kritériu nejblíže (0,1)“ nebo Youdenova indexu pro optimalizaci citlivosti i specifičnosti, nebo bude optimalizován na trénovací sadě. na základě klinické významnosti (model vyloučení). Všechny analýzy budou provedeny ve verzi R 4.0.2 nebo novější.

Hodnocení Výkonnost klasifikačních modelů lze zhruba posuzovat podle dvou dimenzí: Rozlišení modelu a kalibrace. Termín diskriminace označuje schopnost predikčního modelu správně klasifikovat, zda určitý pacient zažije nebo nezažije určitý výsledek. Diskriminace tedy popisovala přesnost binární predikce – ano nebo ne. Kalibrace však popisuje míru, do jaké předpovězené pravděpodobnosti modelu (v rozmezí od 0 % do 100 %) odpovídají skutečně pozorovanému výskytu binárního koncového bodu (skutečný zadní). Mnoho publikací neuvádí kalibrační metriky, i když jsou velmi důležité, jako dobře kalibrovaná předpokládaná pravděpodobnost (např. vaše předpokládaná pravděpodobnost výskytu komplikace je 18 %), je často mnohem cennější pro lékaře – a pacienty! - než binární předpověď (např. pravděpodobně nezaznamenáte žádné komplikace).

Převzorkovaný tréninkový výkon stejně jako výkon na externí validační sadě bude posouzen pro rozlišení a kalibraci. Z hlediska diskriminace budou autoři hodnotit AUC, přesnost, senzitivitu, specificitu, pozitivní prediktivní hodnotu (PPV), negativní prediktivní hodnotu (NPV) a F1 skóre. Pokud jde o kalibraci, autoři posoudí Brierovo skóre, očekávaný-observovaný (E/O)-poměr, kalibrační sklon a průsečík, Hosmer-Lemeshowův test dobré shody a také vizuální kontrolu kalibračních grafů pro oba datové sady, které budou rovněž součástí publikace.

Interpretovatelnost Míra a volba metod interpretovatelnosti bude záviset na konečném zvoleném algoritmu. Některé algoritmy mohou nativně poskytnout vysvětlení, které faktory ovlivňují výsledek jakým způsobem. Tedy v případě, že např. je vybrán klasifikátor GLM, GAM nebo naivní Bayes, budou poskytnuty parametry / hodnoty částečné závislosti. Pro jednoduché rozhodovací stromy lze poskytnout diagramy rozhodovacího procesu. Jiné modely s vyšší mírou složitosti, jako jsou neuronové sítě nebo stochastické stroje zvyšující gradient, nemohou taková vysvětlení nativně poskytnout. V takovém případě autoři poskytnou jak proměnnou důležitost na základě AUC, tak i modelově agnostické lokální interpretace proměnné důležitosti pomocí principu LIME.

Očekávané výsledky Autoři očekávají, že dosáhnou zobecnitelného modelu založeného na multicentrických mezinárodních datech, který bude pravděpodobně předpovídat konzistentně s AUC alespoň 0,70 a který bude dobře kalibrován. Pro každý ze dvou modelů bude také vytvořen webový predikční nástroj využívající lesklé prostředí, velmi podobné např. https://neurosurgery.shinyapps.io/impairment (Viz také například: Staartjes et al., Journal of Neurosurgery, 2020). Tato webová aplikace bude k dispozici zdarma na jakémkoli zařízení s připojením k internetu (mobilu nebo stolního počítače) a měla by být stabilní na většině zařízení díky serverovému počítání. Náklady na údržbu serveru ponese sponzor. Shromážděné údaje budou sponzorem uchovávány po dobu 10 let. Velký soubor dat bude otevřen pro další analýzu a bude poskytnut kterémukoli z přispívajících center na přiměřenou žádost a po schválení všemi ostatními centry. Cílem je umožnit další analýzy pomocí shromážděných dat. Pokud jakékoli další analýzy povedou k publikaci, budou všichni přispěvatelé zahrnuti jako spoluautoři a všichni spoluautoři budou mít možnost si daný rukopis předem prohlédnout. Každé přispívající studijní centrum má právo vetovat zveřejnění jakýchkoli následných analýz obsahujících jeho vlastní data.