Prevendo os resultados após a fusão lombar para doenças degenerativas (FUSE-ML)

Introdução A dor lombar é uma das três principais causas de incapacidade nas sociedades ocidentais e impõe custos socioeconômicos diretos e indiretos significativos. A etiologia da dor lombar com ou sem dor irradiada para as pernas é multifatorial, mas frequentemente está relacionada à doença degenerativa do disco (DDD) ou à espondilolistese. O tratamento padrão para espondilolistese sintomática ou DDD progressiva em pacientes que não respondem ao tratamento conservador de longo prazo é a fusão intersomática, mas isso é controverso. Com alguns relatos mostrando nenhum benefício em comparação com o tratamento conservador, a seleção do paciente é de vital importância. Vários testes de prognóstico tentam identificar subconjuntos de pacientes que podem se beneficiar mais com a cirurgia, mas a validade desses testes não é clara. Em última análise, o sucesso nessa categoria de pacientes deve ser definido pela melhora dos sintomas físicos (medidas de resultado relatadas pelo paciente [PROMs]) em vez do sucesso técnico do procedimento. Uma proporção relevante de pacientes com doença degenerativa lombar intratável e resistente à terapia conservadora finalmente lucra com a cirurgia de fusão lombar - a questão difícil é como identificá-los com segurança e evitar cirurgias desnecessárias e malsucedidas.

Na literatura, foram identificados vários subconjuntos de pacientes com doença degenerativa lombar que podem se beneficiar mais do que outros com a fusão da coluna lombar. A identificação pré-operatória precisa de pacientes com alto risco de resultado insatisfatório e vice-versa seria clinicamente vantajosa, pois permitiria uma melhor preparação de recursos, melhor tomada de decisão cirúrgica, melhor educação do paciente e consentimento informado e potencialmente até mesmo modificação de certos fatores de risco para resultado insatisfatório. No entanto, muitas vezes é impossível para os médicos equilibrar os muitos fatores de risco únicos descritos para cada evento adverso para chegar a um perfil de risco-benefício personalizado em pacientes individuais.

Os métodos de aprendizado de máquina (ML) têm sido extraordinariamente eficazes na integração de muitas variáveis ​​clínicas de pacientes em uma previsão de risco holística adaptada a cada paciente. Um modelo multicêntrico baseado em estatística clássica já foi descrito por Khor et al. - No entanto, após validação externa, provou ser pouco confiável e mal calibrado. Além disso, esse modelo foi baseado em um número relativamente pequeno de pacientes para LM. O objetivo do estudo FUSE-ML é desenvolver e validar externamente uma ferramenta robusta de previsão baseada em ML com base em dados multicêntricos de uma variedade de centros internacionais que fornecerão perfis de risco-benefício individualizados adaptados a cada paciente submetido à fusão da coluna lombar para doença degenerativa .

Visão geral dos métodos Os dados serão coletados por vários centros internacionais. No geral, os modelos serão construídos e a publicação será compilada de acordo com as diretrizes transparentes de um modelo de predição multivariável para prognóstico ou diagnóstico individual (TRIPOD). Um modelo será criado para cada um dos resultados relevantes detalhados abaixo.

Universidade de Zurique (V.E. Staartjes, C. Serra) é o patrocinador deste estudo.

Considerações éticas Cada centro será responsável pela aprovação de seu próprio comitê de ética/conselho de revisão institucional (IRB) e pelo estabelecimento de um contrato de transferência de dados (DTA). O patrocinador (Universidade de Zurique) apresentará um DTA padrão mediante solicitação. Eles devem obter aprovação para coleta de dados retrospectiva ou prospectiva e compartilhar os dados completamente anônimos com o patrocinador. O patrocinador pode ajudar fornecendo este protocolo de estudo detalhado. Todos os procedimentos do estudo serão realizados de acordo com a Declaração de Helsinki e suas emendas.

Critérios de inclusão e exclusão Os pacientes com as seguintes indicações para colocação de parafusos pediculares toracolombares são considerados para inclusão: Patologias degenerativas (uma ou múltiplas das seguintes: estenose espinhal, espondilolistese, doença degenerativa do disco, hérnia discal recorrente, síndrome de falha cirúrgica nas costas (FBSS), radiculopatia, pseudoartrose). Pacientes submetidos a cirurgia para - como indicação primária - infecções, tumores vertebrais, bem como fraturas traumáticas e osteoporóticas ou cirurgia de deformidade para escoliose ou cifose não são elegíveis. Pacientes com escoliose moderada ou grave (cobb coronal > 30 graus / modificador sagital de classificação de Schwab + ou ++) não são elegíveis. Pacientes submetidos a cirurgia em mais de 6 níveis vertebrais também não são elegíveis. Os pacientes com dados de endpoint ausentes em 12 meses serão excluídos. Os pacientes são obrigados a dar consentimento informado. Apenas pacientes com 18 anos ou mais são considerados para inclusão.

Coleta de dados Cada centro coletará seus dados retrospectivamente, de um registro prospectivo, ou de um registro prospectivo complementado por variáveis ​​coletadas retrospectivamente. Cada centro deve contribuir com um mínimo de 100 pacientes com dados completos de acompanhamento de 12 meses para serem incluídos no estudo. Um banco de dados Excel padronizado será fornecido pelo patrocinador para entrada de dados anônimos. Os dados serão inseridos de forma padronizada e desidentificada. Este banco de dados do Excel conterá apenas um número de paciente específico do estudo. Cada centro manterá uma planilha interna na qual os números de pacientes específicos do estudo podem ser rastreados até os números de pacientes específicos do centro, caso seja necessário. O prazo para envio dos dados completos à instituição patrocinadora é 13 de agosto de 2021.

Os Centros de Autoria terão que contribuir com pelo menos 100 casos com dados de resultados completos no total para serem incluídos no estudo. Cada centro participante poderá indicar no máximo quatro autores para compor a lista de autores. Qualquer outro colaborador específico do centro será listado como membro pleno do grupo de estudo FUSE-ML e receberá o status de colaborador PubMed/Medline completo. A instituição patrocinadora terá seis cargos de autor principal disponíveis.

Definições de endpoint primário

Vários endpoints serão avaliados:

• 1. Índice de Incapacidade de Oswestry (ODI) em 12 meses.
• 2. Escala Visual Analógica (VAS-BP, 0 a 100) para dor nas costas aos 12 meses. Isso também pode ser uma escala de classificação numérica convertida (NRS) de 0 a 10 ou um VAS de 0 a 10 convertido em 0 a 100.
• 3. Escala Visual Analógica (VAS-LP, 0 a 100) para dor na perna aos 12 meses. Isso também pode ser uma escala de classificação numérica convertida (NRS) de 0 a 10 ou um VAS de 0 a 10 convertido em 0 a 100.

Esses resultados serão dicotomizados usando a diferença mínima clinicamente importante (MCID) de acordo com Ostelo et al. Assim, uma melhora de 30% ou mais em uma pontuação específica em comparação com a linha de base será considerada como obtenção de MCID (sucesso clínico) nessa pontuação específica. Se os pacientes apresentaram inicialmente zero sintomas (em ODI, NRS-BP ou NRS-LP) e permaneceram em zero para essa pontuação, isso também será definido como MCID para essa pontuação.

Recursos e suas definições

Todas as características são medidas ou estimadas no pré-operatório. Além dos endpoints, os seguintes recursos de entrada serão coletados:

• Anos de idade)
• Gênero (m/f)

• Presença das seguintes indicações para cirurgia (escolha todas que se aplicam):

  • Espondilolistese
  • Hérnia de disco (recorrente)
  • Radiculopatia
  • Dor lombar crônica (DLC) / Doença degenerativa do disco (DDD)
  • Síndrome de cirurgia falhada nas costas (FBSS)
  • Estenose do canal lombar
  • pseudoartrose
• Nível(is) do índice (escolha todos os que se aplicam, T12 - S1)
• Altura (cm)
• Peso (kg)
• IMC (kg/m2)
• Estado tabágico (ativo/cessado/nunca)
• ODI pré-operatório (linha de base)
• Pré-operatório (basal) VAS-BP
• Pré-operatório (basal) VAS-LP
• Pontuação da Sociedade Americana de Anestesiologistas (ASA) (1-2/3 ou superior)
• Uso pré-operatório de analgésico opioide (sim/não)
• Asma pulmonar como comorbidade (sim/não)
• Cirurgia prévia da coluna toracolombar (sim/não)
• Raça/etnia (caucasiano/negro/asiático/outro)
• Abordagem cirúrgica (escolha todas que se aplicam: TLIF / PLIF / ALIF / Lateral)
• Inserção de parafuso pedicular (sim/não)
• Técnica minimamente invasiva (sim/não)

Tamanho da amostra Embora não seja garantido que mesmo a maior coorte com milhões de pacientes resulte em um modelo de previsão clínica robusto se nenhuma variável de entrada relevante for incluída ("entra lixo, sai lixo" - não espere prever o futuro com base em idade, sexo, e índice de massa corporal), a relação entre o desempenho preditivo e o tamanho da amostra é certamente diretamente proporcional, especialmente para alguns algoritmos de ML com fome de dados. Para garantir a generalização do modelo de previsão clínica, o tamanho da amostra deve ser representativo o suficiente da população de pacientes e deve levar em consideração a complexidade do algoritmo. Por exemplo, uma rede neural profunda - como exemplo de um modelo altamente complexo - geralmente requer milhares de pacientes para convergir, enquanto um modelo de regressão logística pode alcançar resultados estáveis ​​com apenas algumas centenas de pacientes. Além disso, o número de variáveis ​​de entrada desempenha um papel. Grosso modo, pode-se dizer que um mínimo de 10 casos positivos são necessários por variável de entrada incluída para modelar os relacionamentos. Freqüentemente, o comportamento errático dos modelos e a alta variância no desempenho entre as divisões são observados quando os tamanhos das amostras são menores do que os calculados com esta regra prática. De importância central também é a proporção de pacientes que experimentam o resultado. Para eventos muito raros, um tamanho de amostra total muito maior é conseqüentemente necessário. Por exemplo, uma previsão baseada em 10 características de entrada para um resultado ocorrendo em apenas 10% dos casos exigiria pelo menos 1.000 pacientes, incluindo pelo menos 100 que experimentaram o resultado, de acordo com a regra de ouro acima. Em geral e por experiência pessoal, os autores não recomendam o desenvolvimento de modelos de ML em coortes com menos de 100 casos positivos e razoavelmente mais casos no total, independentemente da raridade do resultado. Além disso, pode-se considerar a literatura disponível sobre fatores de risco para o desfecho de interesse: se estudos epidemiológicos encontrarem apenas associações fracas com o desfecho, é provável que sejam necessários mais pacientes para chegar a um modelo com bom desempenho preditivo, em oposição a um resultado que tem vários fatores de risco altamente associados, que podem ser mais fáceis de prever. Tamanhos de amostra maiores também permitem uma avaliação mais generosa por meio de uma quantidade maior de dados do paciente dedicados ao treinamento ou validação e geralmente resulta em melhores medidas de calibração.

Entre 20% e 40% dos pacientes relatam nenhuma melhora clinicamente relevante após a fusão espinhal (classe minoritária). Para o cálculo do tamanho da amostra, os autores consideram 20% para uma estimativa conservadora. Consequentemente, para este estudo, com base na experiência dos autores e nas regras de ouro mencionadas acima, os autores estimam que um mínimo de 200 pacientes com resultado negativo (classe minoritária) são necessários para extrair relações de características generalizáveis. Com uma incidência estimada de aproximadamente 20%, conforme explicado acima, isso significa que um mínimo de cerca de 1000 pacientes são necessários para o treinamento. Para avaliação adequada da calibração na validação externa, os autores estimam que serão necessários mais 300 pacientes (portanto, aproximadamente 60 pacientes com resultado positivo). Assim, no total, os autores estimam que sejam necessários no mínimo 1300 pacientes para chegar a um modelo robusto. Mais dados provavelmente levarão a um melhor desempenho e melhor calibração.

Modelagem preditiva Um imputador KNN será co-treinado para imputar quaisquer dados ausentes que possam ocorrer em aplicações futuras do modelo. Se houver dados ausentes no conjunto de treinamento, eles serão imputados usando o referido imputador KNN. Características ou pacientes com falta superior a 25% serão excluídos. Os dados serão padronizados e codificados em um hot. Em caso de grande desequilíbrio de classe - o que é esperado para o endpoint acima mencionado - upsampling aleatório ou oversampling minoritário sintético (SMOTE) será aplicado ao conjunto de treinamento. Todos os recursos serão inicialmente fornecidos ao modelo para treinamento. Se necessário, os autores aplicarão eliminação de recursos recursivos (RFE) para selecionar recursos de entrada nos dados de treinamento.

Os autores testarão os seguintes algoritmos para classificação binária: modelo linear generalizado (GLM), modelo aditivo generalizado (GAM), máquina estocástica de aumento de gradiente (GBM), classificador Naïve Bayes, rede neural artificial simples, máquina de vetores de suporte (SVM) e floresta aleatória. Cada modelo será totalmente treinado e hiperparâmetro ajustado quando aplicável. O modelo final será selecionado com base na AUC, sensibilidade e especificidade, bem como nas métricas de calibração no desempenho do treinamento reamostrado. O treinamento ocorrerá em validação cruzada repetida de 5 vezes com 10 repetições.

O modelo final será então avaliado nos dados de validação externa apenas uma vez. Intervalos de confiança de 95% para métricas de validação externa serão derivados usando o bootstrap.

O limite para classificação binária será identificado apenas nos dados de treinamento usando o "critério mais próximo de (0,1)" baseado em AUC ou o índice de Youden para otimizar a sensibilidade e a especificidade, ou será otimizado no conjunto de treinamento com base na significância clínica (modelo de exclusão). Todas as análises serão realizadas em R Versão 4.0.2 ou mais recente.

Avaliação O desempenho dos modelos de classificação pode ser julgado aproximadamente em duas dimensões: Discriminação e calibração do modelo. O termo discriminação denota a capacidade de um modelo de previsão para classificar corretamente se um determinado paciente vai ou não experimentar um determinado resultado. Assim, a discriminação descrevia a precisão de uma previsão binária - sim ou não. A calibração, no entanto, descreve o grau em que as probabilidades previstas de um modelo (variando de 0% a 100%) correspondem à incidência realmente observada do ponto final binário (verdadeiro posterior). Muitas publicações não relatam métricas de calibração, embora sejam de importância central, como uma probabilidade prevista bem calibrada (por exemplo, sua probabilidade prevista de sofrer uma complicação é de 18%) é frequentemente muito mais valioso para os médicos - e pacientes! - do que uma previsão binária (por exemplo, você provavelmente não terá nenhuma complicação).

O desempenho do treinamento reamostrado, bem como o desempenho no conjunto de validação externa, serão avaliados para discriminação e calibração. Em termos de discriminação, os autores avaliarão AUC, acurácia, sensibilidade, especificidade, valor preditivo positivo (VPP), valor preditivo negativo (VPN) e F1 Score. Em termos de calibração, os autores avaliarão o escore de Brier, a razão esperada-observada (E/O), inclinação e interceptação da calibração, o teste de ajuste de Hosmer-Lemeshow, bem como a inspeção visual dos gráficos de calibração para ambos conjuntos de dados, que também serão incluídos na publicação.

Interpretabilidade O grau e a escolha dos métodos de interpretabilidade dependerão do algoritmo finalmente escolhido. Alguns algoritmos podem fornecer explicações nativas sobre quais fatores influenciam o resultado de que maneira. Assim, no caso, e. um classificador GLM, GAM ou naïve Bayes for escolhido, os parâmetros/valores de dependência parcial serão fornecidos. Para árvores de decisão simples, podem ser fornecidos diagramas do processo de tomada de decisão. Outros modelos com graus mais altos de complexidade, como redes neurais ou máquinas estocásticas de aumento de gradiente, não podem fornecer tais explicações nativamente. Nesse caso, os autores fornecerão importância variável baseada em AUC, bem como interpretações locais agnósticas de modelo de importância variável usando o princípio LIME.

Resultados esperados Os autores esperam chegar a um modelo generalizável com base em dados multicêntricos internacionais que provavelmente fará previsões consistentes com uma AUC de pelo menos 0,70 e que seja bem calibrado. Uma ferramenta de previsão baseada na web também será criada para cada um dos dois modelos usando o ambiente brilhante, muito semelhante a, por exemplo, https://neurosurgery.shinyapps.io/impairment (Veja também, por exemplo: Staartjes et al., Journal of Neurosurgery, 2020). Este aplicativo baseado na Web estará disponível gratuitamente em qualquer dispositivo compatível com a Internet (móvel ou desktop) e deve ser estável na maioria dos dispositivos devido à computação baseada em servidor. Os custos de manutenção do servidor serão arcados pelo patrocinador. Os dados coletados serão armazenados pelo patrocinador por 10 anos. O grande conjunto de dados estará aberto para análise posterior e será fornecido a qualquer um dos centros contribuintes mediante solicitação razoável e após a aprovação de todos os outros centros. O objetivo é permitir outras análises usando o conjunto de dados coletado. Se quaisquer análises adicionais levarem à publicação, todos os colaboradores serão incluídos como coautores e todos os coautores terão a oportunidade de revisar o referido manuscrito previamente. Qualquer centro de estudos contribuinte tem o direito de vetar a publicação de quaisquer análises posteriores que contenham seus próprios dados.