Degeneratiivisen taudin lannerangan fuusion tulosten ennustaminen (FUSE-ML)

Johdanto Alaselkäkipu on yksi kolmesta yleisimmistä vammaisuuden syistä länsimaisissa yhteiskunnissa ja aiheuttaa merkittäviä suoria ja epäsuoria sosioekonomisia kustannuksia. Alaselän kivun etiologia säteilevän jalkakivun kanssa tai ilman sitä on monitekijäinen, mutta se liittyy usein rappeuttavaan levysairauteen (DDD) tai spondylolisteesiin. Oireisen spondylolisteesin tai progressiivisen DDD:n vakiohoito potilailla, jotka eivät reagoi pitkäaikaiseen konservatiiviseen hoitoon, on ruumiiden välinen fuusio, mutta tämä on kiistanalaista. Koska joissakin raporteissa ei ole havaittu mitään hyötyä konservatiiviseen hoitoon verrattuna, potilaan valinta on erittäin tärkeää. Erilaisilla prognostisilla testeillä yritetään tunnistaa potilaiden osajoukkoja, jotka voisivat hyötyä eniten leikkauksesta, mutta näiden testien pätevyys on epäselvä. Viime kädessä menestys tässä potilasryhmässä tulisi määritellä fyysisten oireiden paranemisena (potilaan raportoimat tulosmittaukset [PROM]) toimenpiteen teknisen onnistumisen sijaan. Merkittävä osa potilaista, joilla on vaikeasti hoidettavissa oleva, konservatiiviselle hoidolle vastustuskykyinen lannerangan rappeumasairaus, hyötyy lopulta lannerangan fuusioleikkauksesta – vaikea kysymys on, kuinka heidät voidaan tunnistaa turvallisesti ja välttää tarpeettomat, epäonnistuneet leikkaukset.

Kirjallisuudessa on tunnistettu useita lannerangan rappeutumissairautta sairastavien potilaiden alaryhmiä, jotka voivat hyötyä enemmän kuin muut lannerangan fuusiosta. Niiden potilaiden tarkka ennen leikkausta tunnistaminen, joilla on suuri riski saada epätyydyttävä lopputulos ja päinvastoin, olisi kliinisesti edullista, koska se mahdollistaisi paremman resurssien valmistelun, paremman kirurgisen päätöksenteon, tehostetun potilaskoulutuksen ja tietoisen suostumuksen sekä mahdollisesti jopa tiettyjen riskitekijöiden muuttamisen epätyydyttävä tulos. Kliinikoiden on kuitenkin usein mahdotonta tasapainottaa useita kuvattuja yksittäisiä riskitekijöitä kunkin haittatapahtuman osalta, jotta he voisivat saada yksilöllisen riski-hyötyprofiilin yksittäisille potilaille.

Koneoppimismenetelmät (ML) ovat olleet poikkeuksellisen tehokkaita integroimaan monia kliinisiä potilasmuuttujia yhdeksi kullekin potilaalle räätälöityyn kokonaisvaltaiseen riskiennusteeseen. Erään klassisiin tilastoihin perustuvan monikeskusmallin ovat jo kuvanneet Khor et al. - Ulkoisessa validoinnissa se kuitenkin osoittautui epäluotettavaksi ja melko huonosti kalibroiduksi. Tämä malli perustui myös suhteellisen pieneen määrään ML-potilaita. FUSE-ML-tutkimuksen tavoitteena on kehittää ja ulkoisesti validoida vankka ML-pohjainen ennustetyökalu, joka perustuu useiden kansainvälisten keskusten monikeskustietoihin ja joka tarjoaa yksilöllisiä riski-hyötyprofiileja jokaiselle potilaalle, jolle tehdään lannerangan fuusio degeneratiivisen sairauden vuoksi. .

Menetelmien yleiskatsaus Tietoa keräävät useat kansainväliset keskukset. Kaiken kaikkiaan mallit rakennetaan ja julkaisu kootaan yksilöllisen ennusteen tai diagnoosin (TRIPOD) -ohjeiden monimuuttujaisen ennustemallin läpinäkyvän raportoinnin mukaisesti. Yksi malli luodaan kullekin alla kuvatulle relevantille tulokselle.

Zürichin yliopisto (V.E. Staartjes, C. Serra) on tämän tutkimuksen sponsori.

Eettiset näkökohdat Jokainen keskus on vastuussa oman eettisen lautakunnan / institutionaalisen arviointilautakunnan (IRB) hyväksynnästä ja tiedonsiirtosopimuksen (DTA) laatimisesta. Sponsori (Zürichin yliopisto) esittää standardin DTA:n pyynnöstä. Heidän on saatava hyväksyntä takautuvalle tai tulevalle tiedonkeruulle ja täysin tunnistamattomien tietojen jakamiseen sponsorin kanssa. Sponsori voi auttaa toimittamalla tämän yksityiskohtaisen tutkimuspöytäkirjan. Kaikki tutkimustoimenpiteet suoritetaan Helsingin julistuksen ja sen muutosten mukaisesti.

Sisällytämis- ja poissulkemiskriteerit Potilaiden, joilla on seuraavat indikaatiot thoracolumbal pedicle -ruuvin kiinnittämiseen, mukaan ottamista harkitaan: rappeuttavat sairaudet (yksi tai useat seuraavista: selkärangan ahtauma, spondylolisteesi, rappeuttava välilevysairaus, uusiutuva välilevytyrä, epäonnistuneen selkäleikkauksen oireyhtymä (FBSS), radikulopatia, pseudartroosi). Potilaat, jotka joutuvat ensisijaisesti leikkaukseen infektioiden, nikamakasvaimien, traumaattisten ja osteoporoottisten murtumien tai skolioosin tai kyfoosin epämuodostumaleikkauksen vuoksi, eivät ole tukikelpoisia. Potilaat, joilla on kohtalainen tai vaikea skolioosi (Coronal Cobbin > 30 astetta / Schwab-luokitus sagitaalinen modifikaattori + tai ++), eivät ole kelvollisia. Potilaat, joille tehdään leikkaus yli 6 nikamatasolla, eivät myöskään ole tukikelpoisia. Potilaat, joilta puuttuvat päätepistetiedot 12 kuukauden kohdalla, suljetaan pois. Potilaiden on annettava tietoinen suostumus. Vain 18-vuotiaat tai sitä vanhemmat potilaat otetaan mukaan.

Tiedonkeruu Jokainen keskus kerää tietonsa joko takautuvasti, tulevasta rekisteristä tai tulevasta rekisteristä, jota täydennetään takautuvasti kerätyillä muuttujilla. Jokaisen keskuksen on osallistuttava tutkimukseen vähintään 100 potilaalla, joilla on täydelliset 12 kuukauden seurantatiedot. Sponsori tarjoaa standardoidun Excel-tietokannan anonyymiä tietojen syöttämistä varten. Tiedot syötetään standardoidussa ja tunnistamattomassa muodossa. Tämä Excel-tietokanta sisältää vain tutkimuskohtaisen potilasnumeron. Jokainen keskus ylläpitää sisäistä laskentataulukkoa, jossa tutkimuskohtaiset potilasnumerot voidaan tarvittaessa jäljittää keskuskohtaisiin potilasnumeroihin. Täydellisten tietojen toimittamisen määräaika sponsorilaitokselle on 13.8.2021.

Tekijäkeskusten on toimitettava vähintään 100 tapausta, joissa on yhteensä täydelliset tulostiedot, jotta ne voidaan sisällyttää tutkimukseen. Jokainen osallistuva keskus voi nimetä enintään neljä kirjoittajaa kirjailijaluetteloon. Kaikki muut keskuskohtaiset avustajat merkitään FUSE-ML-tutkimusryhmän täysjäseniksi ja heille myönnetään täysi PubMed-/Medline-avustajastatus. Sponsorilaitoksella on käytettävissä kuusi ensisijaista kirjoittajapaikkaa.

Ensisijaisten päätepisteiden määritelmät

Arvioidaan useita päätepisteitä:

• 1. Oswestry Disability Index (ODI) 12 kuukauden iässä.
• 2. Visual Analogue Scale (VAS-BP, 0-100) selkäkivuille 12 kuukauden kohdalla. Tämä voi olla myös muunnettu numeerinen luokitusasteikko (NRS) 0-10 tai VAS-arvo 0-10 muutettuna 0-100.
• 3. Visual Analogue Scale (VAS-LP, 0-100) jalkakipulle 12 kuukauden iässä. Tämä voi olla myös muunnettu numeerinen luokitusasteikko (NRS) 0-10 tai VAS-arvo 0-10 muutettuna 0-100.

Nämä tulokset jaetaan kaksijakoisiksi käyttämällä pienintä kliinisesti tärkeää eroa (MCID) Ostelon et al. Siten 30 % tai suurempi parannus tietyssä pistemäärässä lähtötasoon verrattuna katsotaan MCID:n (kliinisen menestyksen) saavuttamiseksi kyseisessä pistemäärässä. Jos potilailla ei ollut aluksi nolla oireita (joko ODI:ssa, NRS-BP:ssä tai NRS-LP:ssä) ja pysyi nollassa kyseisessä pistemäärässä, tämä määritellään myös MCID:ksi tälle pisteelle.

Ominaisuudet ja niiden määritelmät

Kaikki ominaisuudet mitataan tai arvioidaan ennen leikkausta. Päätepisteiden lisäksi kerätään seuraavat syöttöominaisuudet:

• Ikä (vuotta)
• Sukupuoli (m/p)

• Seuraavien leikkauksen indikaatioiden olemassaolo (valitse kaikki sopivat):

  • Spondylolisteesi
  • (Toistuva) välilevytyrä
  • Radikulopatia
  • Krooninen alaselän kipu (CLBP) / rappeuttava levysairaus (DDD)
  • Epäonnistunut selkäleikkausoireyhtymä (FBSS)
  • Lannerangan ahtauma
  • Pseudartroosi
• Hakemistotasot (valitse kaikki sopivat, T12 - S1)
• Korkeus (cm)
• Paino (kg)
• BMI (kg/m2)
• Tupakointitila (aktiivinen / lopettanut / ei koskaan)
• Preoperatiivinen (perustason) ODI
• Preoperatiivinen (perus) VAS-BP
• Preoperatiivinen (perus) VAS-LP
• American Society of Anesthesiologists (ASA) -pisteet (1-2 / 3 tai enemmän)
• Opioidikipulääkkeen käyttö ennen leikkausta (kyllä/ei)
• Asthma pulmonale rinnakkaissairaudena (kyllä/ei)
• Aikaisempi rintakehärangan leikkaus (kyllä/ei)
• Rotu/etninen alkuperä (valkoihoinen / musta / aasialainen / muu)
• Kirurginen lähestymistapa (valitse kaikki sopivat: TLIF / PLIF / ALIF / Lateraalinen)
• Pedicle-ruuvin asennus (kyllä ​​/ ei)
• Minimaaliinvasiivinen tekniikka (kyllä ​​/ ei)

Otoskoko Vaikka suurinkaan kohortti, jossa on miljoonia potilaita, ei takaa vankkaa kliinistä ennustemallia, jos asiaankuuluvia syöttömuuttujia ei sisällytetä ("roskat sisään, roskat ulos" - älä odota ennustavansa tulevaisuutta iän, sukupuolen, ja kehon massaindeksi), ennustavan suorituskyvyn ja otoskoon välinen suhde on varmasti suoraan verrannollinen, varsinkin joissakin datanhimoisissa ML-algoritmeissa. Kliinisen ennustemallin yleistettävyyden varmistamiseksi otoskoon tulee edustaa riittävästi potilaspopulaatiota ja ottaa huomioon algoritmin monimutkaisuus. Esimerkiksi syvä hermoverkko - esimerkkinä erittäin monimutkaisesta mallista - vaatii usein tuhansia potilaita lähentymään, kun taas logistinen regressiomalli voi saavuttaa vakaita tuloksia vain muutamalla sadalla potilailla. Lisäksi syötemuuttujien määrällä on merkitystä. Karkeasti voidaan sanoa, että suhteiden mallintamiseen tarvitaan vähintään 10 positiivista tapausta per sisällytetty syöttömuuttuja. Usein havaitaan mallien epäsäännöllistä käyttäytymistä ja suurta vaihtelua suorituskyvyssä splittien välillä, kun otoskoot ovat pienempiä kuin tällä nyrkkisäännöllä laskettu. Keskeistä on myös niiden potilaiden osuus, jotka kokevat tuloksen. Hyvin harvinaisissa tapahtumissa tarvitaan näin ollen paljon suurempi kokonaisotoskoko. Esimerkiksi ennuste, joka perustuu 10 syöteominaisuuteen vain 10 %:ssa tapauksista esiintyvästä tuloksesta, vaatisi vähintään 1000 potilasta, mukaan lukien vähintään 100, jotka kokivat tuloksen, edellä olevan peukalosääntön mukaisesti. Yleisesti ja henkilökohtaisen kokemuksen perusteella kirjoittajat eivät suosittele ML-mallien kehittämistä kohorteille, joissa on alle 100 positiivista tapausta ja tapauksia yhteensä kohtuullisen enemmän, riippumatta lopputuloksen harvinaisuudesta. Voidaan myös harkita saatavilla olevaa kirjallisuutta kiinnostavan tuloksen riskitekijöistä: Jos epidemiologisissa tutkimuksissa havaitaan vain heikkoja assosiaatioita lopputulokseen, on todennäköistä, että tarvitaan enemmän potilaita, jotta saataisiin malli, jolla on hyvä ennustekyky, toisin kuin lopputulos, johon liittyy useita vahvasti liittyviä riskitekijöitä, jotka voivat olla helpompi ennustaa. Suuremmat otoskoot mahdollistavat myös anteliaamman arvioinnin, koska koulutukseen tai validointiin on varattu suurempi määrä potilastietoja, mikä yleensä johtaa parempiin kalibrointitoimenpiteisiin.

20–40 % potilaista ei raportoi kliinisesti merkittävää paranemista selkärangan fuusion jälkeen (vähemmistöluokka). Otoskoon laskennassa kirjoittajat ottavat 20 % konservatiivisen arvion perusteella. Tästä syystä tässä tutkimuksessa, perustuen tekijöiden asiantuntemukseen ja edellä mainittuihin peukalosääntöihin, kirjoittajat arvioivat, että vähintään 200 potilasta, joilla on negatiivinen tulos (vähemmistöluokka), tarvitaan poimimaan yleistettäviä piirresuhteita. Arvioitu ilmaantuvuus on noin 20 %, kuten yllä selitettiin, mikä tarkoittaa, että koulutusta varten tarvitaan vähintään noin 1000 potilasta. Kirjoittajat arvioivat, että kalibroinnin riittävää arviointia varten ulkoisessa validoinnissa tarvitaan vielä 300 potilasta (siis noin 60 potilasta, joilla on positiivinen tulos). Näin ollen kaiken kaikkiaan kirjoittajat arvioivat, että vankan mallin saavuttamiseksi tarvitaan vähintään 1 300 potilasta. Lisää tietoa todennäköisesti parantaa suorituskykyä ja parempaa kalibrointia.

Ennustava mallinnus KNN-imputoijaa koulutetaan imputoimaan kaikki puuttuvat tiedot, joita saattaa esiintyä mallin tulevassa soveltamisessa. Jos harjoitusjoukosta puuttuu dataa, se imputoidaan käyttämällä mainittua KNN-imputeria. Ominaisuudet tai potilaat, joiden puuttuminen on yli 25 %, suljetaan pois. Tiedot standardisoidaan ja one-hot-koodataan. Suuren luokan epätasapainon sattuessa - mikä on odotettavissa yllä mainitulle päätepisteelle - harjoitussarjaan sovelletaan satunnaista ylösnäytteistystä tai synteettistä vähemmistöylinäytteenottoa (SMOTE). Kaikki ominaisuudet toimitetaan aluksi malliin koulutusta varten. Tarvittaessa kirjoittajat käyttävät rekursiivista ominaisuuden eliminointia (RFE) valitakseen syöttöominaisuudet harjoitusdatasta.

Kirjoittajat kokeilevat seuraavia binääriluokituksen algoritmeja: Yleistetty lineaarinen malli (GLM), yleistetty additiivinen malli (GAM), stokastinen gradientin tehostuskone (GBM), naiivi Bayes-luokitin, yksinkertainen keinotekoinen hermoverkko, tukivektorikone (SVM) ja satunnainen metsä. Jokainen malli on täysin koulutettu ja hyperparametrit viritetty tarvittaessa. Lopullinen malli valitaan AUC:n, herkkyyden ja spesifisyyden sekä uudelleen näytetyn harjoitussuorituksen kalibrointimittareiden perusteella. Harjoittelu tapahtuu toistuvassa 5-kertaisessa ristiinvalidaatiossa 10 toistolla.

Lopullinen malli arvioidaan sitten ulkoisten validointitietojen perusteella vain kerran. 95 %:n luottamusvälit ulkoisille validointimittauksille johdetaan bootstrapin avulla.

Binääriluokituksen kynnys tunnistetaan joko pelkän harjoitustiedon perusteella käyttämällä AUC-pohjaista "lähin (0,1)-kriteeriä" tai Youdenin indeksiä sekä herkkyyden että spesifisyyden optimoimiseksi, tai se optimoidaan harjoitussarjassa. kliinisen merkityksen perusteella (poissulkemismalli). Kaikki analyysit suoritetaan R-versiossa 4.0.2 tai uudemmassa.

Arviointi Luokitusmallien suorituskykyä voidaan karkeasti arvioida kahdella ulottuvuudella: mallien erottelu ja kalibrointi. Termi syrjintä tarkoittaa ennustemallin kykyä luokitella oikein, onko tietty potilas menossa tiettyyn tulokseen vai ei. Näin ollen syrjintä kuvasi binääriennusteen tarkkuutta - kyllä ​​tai ei. Kalibrointi kuvaa kuitenkin sitä, missä määrin mallin ennustetut todennäköisyydet (vaihtelevat 0 %:sta 100 prosenttiin) vastaavat binääripäätepisteen (tosi posteriori) todellisuudessa havaittua esiintyvyyttä. Monet julkaisut eivät raportoi kalibrointimittareita, vaikka ne ovatkin keskeisiä, hyvin kalibroituna ennustettuna todennäköisyytenä (esim. ennustettu komplikaatiosi todennäköisyys on 18 %), on usein paljon arvokkaampi kliinikoille - ja potilaille! - kuin binääriennuste (esim. et todennäköisesti tule kokemaan komplikaatioita).

Uudelleen näytetyn harjoitussuorituksen sekä ulkoisen validointisarjan suorituskyvyn arvioidaan erottelun ja kalibroinnin varalta. Mitä tulee syrjintään, kirjoittajat arvioivat AUC:n, tarkkuuden, herkkyyden, spesifisyyden, positiivisen ennustusarvon (PPV), negatiivisen ennustusarvon (NPV) ja F1 Score -arvon. Kalibroinnin osalta kirjoittajat arvioivat Brier-pistemäärän, odotetun-havaitun (E/O) -suhteen, kalibrointikulman ja leikkauspisteen, Hosmer-Lemeshow-sovitustestin sekä kalibrointikäyrien visuaalisen tarkastuksen molemmille. tietojoukot, jotka myös sisällytetään julkaisuun.

Tulkittavuus Tulkittavuuden aste ja menetelmien valinta riippuu lopulta valitusta algoritmista. Jotkut algoritmit voivat natiivisti tarjota selityksiä sille, mitkä tekijät vaikuttavat lopputulokseen millä tavalla. Eli siinä tapauksessa, että esim. GLM-, GAM- tai naiivi Bayes-luokitin valitaan, parametrit / osittaiset riippuvuusarvot tarjotaan. Yksinkertaisille päätöspuille voidaan tarjota kaavioita päätöksentekoprosessista. Muut mallit, joilla on korkeampi monimutkaisuus, kuten hermoverkot tai stokastiset gradienttia tehostavat koneet, eivät pysty antamaan tällaisia ​​selityksiä. Siinä tapauksessa kirjoittajat tarjoavat sekä AUC-pohjaisia ​​muuttujan tärkeyden että malliagnostisia paikallisia tulkintoja, joilla on vaihteleva merkitys LIME-periaatteella.

Odotetut tulokset Kirjoittajat odottavat pääsevänsä yleistettävään malliin, joka perustuu monikeskisiin kansainvälisiin tietoihin ja joka todennäköisesti ennustaa johdonmukaisesti AUC:lla vähintään 0,70 ja joka on hyvin kalibroitu. Kummallekin mallille luodaan myös verkkopohjainen ennustetyökalu, joka käyttää kiiltävää ympäristöä, joka muistuttaa paljon mm. https://neurosurgery.shinyapps.io/impairment (Katso myös esimerkiksi: Staartjes et al., Journal of Neurosurgery, 2020). Tämä verkkopohjainen sovellus on saatavilla ilmaiseksi kaikilla Internet-yhteensopivilla laitteilla (mobiili tai työpöytä), ja sen pitäisi olla vakaa useimmissa laitteissa palvelinpohjaisen tietojenkäsittelyn ansiosta. Palvelimen ylläpitokustannukset maksaa sponsori. Sponsori säilyttää kerätyt tiedot 10 vuotta. Laaja tietojoukko on avoin lisäanalyysille, ja se toimitetaan kaikille osallistuneille keskuksille kohtuullisesta pyynnöstä ja kaikkien muiden keskusten hyväksynnän jälkeen. Tavoitteena on mahdollistaa muut analyysit kerätyn aineiston avulla. Jos lisäanalyysit johtavat julkaisuun, kaikki kirjoittajat otetaan mukaan kirjoittajiksi ja kaikilla osallistujilla on mahdollisuus tutustua käsikirjoitukseen etukäteen. Jokaisella osallistuvalla tutkimuskeskuksella on veto-oikeus niiden omia tietoja sisältävien myöhempien analyysien julkaisemiseen.