전이성 흑색종 성인 환자에서 멤브레인 결합 IL15 + 아세타졸아미드로 조작된 종양 침윤 림프구에 대한 1상 공개 라벨 연구

포함 기준:

1. ICF 서명 당시 18세 이상의 남성 또는 여성 환자
2. 환자는 절제 불가능한 3기 또는 4기 전이성 흑색종 진단이 병리학적으로 확인되었고 TIL 생성을 위해 절제가 가능한 병변 및 RECIST v1.1 반응 평가를 위한 최소 하나의 별도 병변이 있음
3. 환자는 항 CTLA-4 차단 항체 및/또는 항 LAG-3 항체와 함께 또는 없이 항 PD-1을 포함하는 면역 체크포인트 억제제(ICI) 요법에 대해 재발 및/또는 불응성이어야 합니다. 환자는 표준 임상 진료 지침에 따라 표준 치료(SOC) 요법을 받아야 합니다. 환자는 전이성 환경에서 투여된 항 PD-1 항체 함유 치료 요법의 이전 3개 라인 이상에 노출된 적이 없어야 합니다. 승인된 표적 치료.
4. ECOG 수행 상태 0-1

5. 종양 채취 후 7일 이내 및 림프구 고갈 시작 후 7일 이내에 환자는 다음 실험실 기준을 충족해야 합니다.

   • 절대 호중구 수(ANC) ≥ 1000/mm3

   • 헤모글로빈 ≥ 8.0g/dL(수혈 허용됨)

   • 혈소판 수 ≥ 75,000/mm3

   • ALT/SGPT 및 AST/SGOT ≤ 2.5 x 정상 상한(ULN)

   • 간 전이가 있는 환자는 간 기능 검사(LFT) ≤ 5.0 x ULN을 받을 수 있습니다.

   • 계산된 크레아티닌 청소율(Cockcroft-Gault) ≥ 50.0mL/분

   • 총 빌리루빈 ≤ 1.5 X ULN

   • 음성 혈청 임신 검사(가임 여성 환자)
6. 환자는 활동성 허혈이 없는 12-리드 심전도(EKG)와 프리데리시아의 교정 QT 간격(QTcF)이 480ms 미만이어야 합니다.
7. 환자는 울혈성 심부전(New York Heart Association Functional Classification III 또는 IV에 정의된 대로) 또는 LVEF <50%의 증거가 없는 심초음파 검사를 받아야 합니다.

8. 자궁절제술이나 난관 결찰술을 받지 않았거나 최소 연속 24개월 동안 자연적으로 폐경 후 상태가 아닌 성적으로 성숙한 여성으로 정의되는 가임 여성(WCBP)은 치료 전에 음성 혈청 임신 검사를 받아야 합니다. 모든 성적으로 활동적인 WCBP 및 모든 성적으로 활동적인 남성 환자는 연구 전반에 걸쳐 효과적인 피임 방법을 사용하는 데 동의해야 합니다. 승인된 피임 방법은 다음과 같습니다.

   • 호르몬 피임(예: 피임약, 주사, 임플란트, 경피 패치, 질 링),

   • 자궁 내 장치(IUD),

   • 난관결찰술 또는 자궁절제술,
   • 정관 절제술 후 주제/파트너 상태,
   • 이식형 또는 주사형 피임약 및
   • 콘돔과 살정제.
9. 환자(또는 법적 대리인)는 ICH(International Conference on Harmonization) GCP(Good Clinical Practice) 가이드라인 및 해당 지역 규정에 따라 서명 및 날짜가 기재된 정보에 입각한 동의서(ICF)를 제공하여 연구 참여에 자발적으로 동의했습니다.
10. 환자는 연구와 장기 추적(LTFU) 기간 동안 연구 관련 평가 및 치료 기관 관리를 포함한 모든 프로토콜 필수 절차를 준수하기로 동의했습니다.
11. TIL 수확 시점과 림프구 고갈 시작 사이에 가교 요법을 받은 환자는 요법 개시 자격을 갖추기 위해 필요한 모든 임상, 실험실 및 영상 기준을 충족해야 합니다.
12. 방사선 치료 또는 완화 방사선 치료가 가능한 병변(예: 뼈 전이 또는 신경 충돌을 유발하는 전이)은 등록 > 4주 전에 치료되어야 하며 피험자는 방사선의 영향으로부터 완전히 회복되어야 합니다. 그러나 대상자가 모든 부작용에서 ≤ 1등급 독성(CTCAE, v.5 기준)으로 회복되고 림프구 고갈을 시작하기 > 2주 전인 경우 완화 방사선이 허용됩니다.

제외 기준:

1. 활동성 전신 감염, 응고 장애 또는 주요 심혈관, 호흡기 또는 면역 질환을 포함하여 통제되지 않는 병발성 의학적 질병이 있는 환자. PI 또는 그의 피지명인은 등록의 적절성에 대한 최종 결정을 내립니다.
2. 원발성 면역결핍에 대한 만성 스테로이드 요법을 받고 있는 환자; 그러나 프레드니손 또는 이에 상응하는 것은 ≤ 10mg/일에서 허용됩니다.
3. 임신 중이거나 수유 중인 환자
4. TIL 수확 전 2주 이내의 화학요법
5. 림프구 고갈 시작 후 2주 이내 또는 5회 반감기 중 더 짧은 기간 내에 소분자 표적 항종양제 및 화학요법으로 치료
6. 가교 요법으로 면역 체크포인트 억제제를 사용하는 것은 허용되지 않습니다.
7. TIL 수확 및 림프구 고갈 시작 전 30일 이내에 생백신을 받은 환자
8. 전신 요법이 필요하거나 발열(체온 > 38.1oC)을 유발하는 활동성 감염 환자 또는 임상시험용 제품 투여일 전 7일 이내에 원인 불명의 발열(체온 > 38.1oC)이 있는 환자
9. 환자는 적극적인 항바이러스 요법이 필요한 인간 면역결핍 바이러스(HIV), B형 간염 바이러스, C형 간염 바이러스(HCV)에 활동성 감염이 있습니다.
10. 거대세포바이러스(CMV) IgM 항체 역가 또는 PCR 분석; 활동성 감염을 나타내는 Epstein-Barr 바이러스(EBV) IgM 또는 PCR 분석

11. 양성 단순 포진 바이러스(HSV)-1 및 HSV-2 IgM 혈청학 또는 PCR 분석

    • HSV 면역글로불린 M(IgM) 또는 PCR 검사 양성인 환자는 적절한 치료를 받아야 하며 림프구 고갈을 시작하기 전에 IgM 또는 PCR 검사 음성이 되어야 합니다.

12. 등록 전 말초 신경병증, 탈모증 또는 백반증을 제외하고 부작용에 대한 일반 독성 기준(CTCAE) v5.0에 따라 2등급을 초과하는 지속적인 이전 치료 관련 독성. 이전에 면역 매개성 뇌하수체염, 부신 기능 부전 또는 갑상선 기능 저하증이 있는 환자는 안정적인 생리학적 용량의 호르몬 보충 상태에 있는 한 치료를 받을 자격이 있습니다.
13. 장기 또는 조혈모세포 이식의 병력
14. 임상적으로 중요한 자가면역 질환의 병력

다음은 기준에 대한 예외입니다.

1. 백반증 또는 탈모증 환자.
2. 갑상선 기능 저하증, 1형 당뇨병 또는 호르몬 대체 요법에 안정적인 부신 기능 부전 환자.
3. 지난 5년 동안 활성 질환이 없는 환자가 포함될 수 있지만 PI와의 협의 후에만 포함될 수 있습니다.
4. 자가면역 질환의 다른 병력이나 의심스러운 병력은 PI와 상의한 후 고려해야 합니다.

15. 흑색종의 활동성/미치료 중추 신경계 전이 및/또는 연수막 확산의 병력. 적어도 4주 동안 안정한 뇌 전이 치료가 허용됩니다.

16. 유의미한 임상적 심장 이상이 있는 환자:

• 좌심실 박출률(LVEF) <50%
• New York Heart Association Functional Classification III 또는 IV에 정의된 울혈성 심부전
• 불안정 협심증
• 조절되지 않는 심각한 심장 부정맥

• 연구 시작 전 6개월 이내의 심근 경색 또는 심근염 병력 17. 간질성 폐 질환의 병력이 있는 환자 18. 동시 2차 악성 종양의 병력(지난 2년 동안 진단됨). 예외는 피부의 기저 세포 암종, 피부의 편평 세포 암종, 국소 갑상선암 또는 잠재적으로 완치 요법을 받은 제자리 자궁경부암을 포함합니다.

  19. 사전 동의를 제공할 수 없고 연구 절차를 따를 수 없는 환자(예: 언어 문제, 심리적 장애, 치매로 인해).

  20. 문서화된 심각한/생명을 위협하는 설파 알레르기.

이 1상 연구에서는 목표 독성률이 30%인 베이지안 최적 간격(BOIN) 디자인(Liu 2015; Yuan 2016)을 사용하여 용량 증량 코호트를 구현할 예정입니다.

코호트 1에 대해 125mg QD(용량 수준 1; DL1)의 시작 ACZ 용량이 제공됩니다. 추가 용량 증량은 OBX-115 또는 ACZ의 최대 세포 용량을 증가시키면서 진행될 것입니다. 각 용량 증량 코호트는 3~6명의 DLT 평가 가능 환자를 포함합니다. 새로운 PK 및 안전성 평가에 따라 적절하다고 판단되는 경우 ACZ의 대체 투여 일정을 탐색할 수도 있습니다.