Fase I, åpen etikett, studie av tumorinfiltrerende lymfocytter konstruert med membranbundet IL15 pluss acetazolamid hos voksne pasienter med metastatisk melanom

Inklusjonskriterier:

1. Mannlige eller kvinnelige pasienter er ≥ 18 år på tidspunktet for signering av ICF
2. Pasienten har en patologisk bekreftet diagnose av metastatisk melanom som er ikke-opererbart stadium III eller stadium IV og har lesjon(er) som kan reseksjoneres for generering av TIL-er og minst én separat lesjon for RECIST v1.1-responsvurdering
3. Pasienten må få tilbakefall og/eller refraktær overfor immunkontrollpunkthemmer (ICI) terapi inkludert enten anti PD-1 enten med eller uten anti CTLA-4 blokkerende antistoff og/eller anti LAG-3 antistoff. Pasienter bør ha mottatt standardbehandling (SOC) i henhold til standard retningslinjer for klinisk praksis. Pasienter må ikke ha vært utsatt for mer enn 3 tidligere linjer med anti-PD-1-antistoffholdige terapeutiske regimer administrert i metastaserende omgivelser. Hvis pasienten er BRAF V600 mutasjonspositiv med raskt progredierende sykdom, bør pasienten ha mottatt tilgjengelig FDA- godkjent målrettet terapi.
4. ECOG Ytelsesstatus 0-1

5. Innen 7 dager etter svulsthøsting og innen 7 dager etter påbegynt lymfodeplesjon, må pasienter oppfylle følgende laboratoriekriterier:

   • Absolutt nøytrofiltall (ANC) ≥ 1000/mm3

   • Hemoglobin ≥ 8,0 g/dL (transfusjon tillatt)

   • Blodplateantall ≥ 75 000/mm3

   • ALT/SGPT og AST/SGOT ≤ 2,5 x øvre normalgrense (ULN)

   • Pasienter med levermetastaser kan ha leverfunksjonstester (LFT) ≤ 5,0 x ULN

   • Beregnet kreatininclearance (Cockcroft-Gault) ≥ 50,0 mL/min.

   • Total bilirubin ≤ 1,5 X ULN

   • Negativ serumgraviditetstest (kvinnelige pasienter i fertil alder)
6. Pasienter må ha et 12-avlednings elektrokardiogram (EKG) som ikke viser aktiv iskemi og Fridericias korrigerte QT-intervall (QTcF) mindre enn 480 ms
7. Pasienter må ha ekkokardiogram som ikke viser tegn på kongestiv hjertesvikt (som definert av New York Heart Association Functional Classification III eller IV) eller LVEF <50 %

8. Kvinner i fertil alder (WCBP), definert som en kjønnsmoden kvinne som ikke har gjennomgått hysterektomi eller tubal ligering eller som ikke har vært naturlig postmenopausal i minst 24 måneder på rad, må ha en negativ serumgraviditetstest før behandling. Alle seksuelt aktive WCBP og alle seksuelt aktive mannlige pasienter må godta å bruke effektive prevensjonsmetoder gjennom hele studien. Godkjente prevensjonsmetoder er som følger:

   • Hormonell prevensjon (dvs. p-piller, injeksjon, implantat, depotplaster, vaginal ring),

   • Intrauterin enhet (IUD),

   • Tubal Ligation eller hysterektomi,
   • Subjekt/partnerstatus etter vasektomi,
   • implanterbare eller injiserbare prevensjonsmidler, og
   • Kondomer pluss sæddrepende middel.
9. Pasienten (eller lovlig autorisert representant) har frivillig godtatt å delta i studien ved å gi signert og datert informert samtykke (ICF) i samsvar med International Conference on Harmonization (ICH) retningslinjer for god klinisk praksis (GCP) og gjeldende lokale forskrifter
10. Pasienten har samtykket i å følge alle prosedyrer som kreves av protokollen, inkludert studierelaterte vurderinger og administrasjon av behandlende institusjon så lenge studien varer og langtidsoppfølging (LTFU)
11. Pasienter som har mottatt brobehandling mellom tidspunktet for TIL-høst og initiering av lymfodeplesjon må oppfylle alle nødvendige kliniske, laboratorie- og bildediagnostiske kriterier for å kvalifisere for terapistart
12. Lesjoner som er mottagelig for strålebehandling eller palliativ strålebehandling (f.eks. benmetastaser eller metastaser som forårsaker nervepåvirkning) bør behandles > 4 uker før innmelding, og forsøkspersonene må være fullstendig restituert etter effekten av stråling. Palliativ stråling er imidlertid tillatt dersom forsøkspersonene blir friske etter alle bivirkninger til ≤ grad 1 toksisiteter (basert på CTCAE, v.5) og er > 2 uker før oppstart av lymfodeplesjon.

Ekskluderingskriterier:

1. Pasienter med ukontrollerte interkurrente medisinske sykdommer, inkludert aktiv systemisk infeksjon, koagulasjonsforstyrrelser eller alvorlige kardiovaskulære, luftveis- eller immunsykdommer. PI eller hans/hennes utpekte skal ta den endelige avgjørelsen om hensiktsmessigheten av påmeldingen
2. Pasienter på kronisk steroidbehandling for primær immunsvikt; prednison eller tilsvarende er imidlertid tillatt ved ≤ 10 mg/dag
3. Pasienter som er gravide eller ammer
4. Kjemoterapi innen 2 uker før TIL-høsting
5. Behandling med små molekylmålrettede antineoplastiske midler og kjemoterapi innen 2 uker etter oppstart av lymfodeplesjon, eller 5 halveringstider, avhengig av hva som er kortest
6. Bruk av immunkontrollpunkthemmere som brobehandling er ikke tillatt.
7. Pasienter som har fått levende vaksiner innen 30 dager før TIL-høsting og initiering av lymfodeplesjon
8. Pasienter med aktiv infeksjon som krever systemisk terapi eller som forårsaker feber (temperatur > 38.1oC) eller pasienter med uforklarlig feber (temperatur > 38.1oC) innen 7 dager før administrasjonsdagen for undersøkelsesproduktet.
9. Pasienten har aktiv infeksjon med humant immunsviktvirus (HIV), hepatitt B-virus, hepatitt C-virus (HCV) som krever aktiv antiviral behandling.
10. Cytomegalovirus (CMV) IgM antistofftiter eller PCR-analyse; og Epstein-Barr-virus (EBV) IgM eller PCR-analyse som indikerer aktiv infeksjon

11. Positivt herpes simplex-virus (HSV)-1 og HSV-2 IgM-serologi eller PCR-analyse

    • Pasienter som er positive med HSV-immunoglobulin M (IgM) eller PCR-analyse, må få passende behandling og bli IgM- eller PCR-negative før lymfodeplesjonen starter

12. Vedvarende tidligere behandlingsrelaterte toksisiteter større enn grad 2 i henhold til Common Toxicity Criteria for Adverse Events (CTCAE) v5.0, bortsett fra perifer nevropati, alopecia eller vitiligo før registrering. Pasienter med tidligere immunmediert hypofysitt eller binyrebarksvikt eller hypotyreose er kvalifisert for behandling så lenge de er på stabile, fysiologiske doser av hormonreplesjon.
13. Historie med organ- eller hematopoetisk stamcelletransplantasjon
14. Anamnese med klinisk signifikant autoimmun sykdom

Følgende er unntak fra kriteriet:

1. Pasienter med vitiligo eller alopecia.
2. Pasienter med hypotyreose, type 1 diabetes eller binyrebarksvikt stabile på hormonbehandling.
3. Pasienter uten aktiv sykdom de siste 5 årene kan inkluderes, men kun etter konsultasjon med PI.
4. Enhver annen historie eller tvilsom historie med autoimmun sykdom skal vurderes etter konsultasjon med PI

15. Anamnese med aktive/ubehandlede metastaser i sentralnervesystemet og/eller leptomeningeal spredning av melanom. Behandlede stabile hjernemetastaser i minst 4 uker er tillatt.

16. Pasienter med signifikante kliniske hjerteabnormiteter:

• Venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon (LVEF) <50 %
• kongestiv hjertesvikt, definert av New York Heart Association Functional Classification III eller IV
• ustabil angina
• alvorlig ukontrollert hjertearytmi

• et hjerteinfarkt innen 6 måneder før studiestart eller en historie med myokarditt 17. Pasienter med interstitiell lungesykdom i anamnesen 18. Anamnese med samtidig andre malignitet (diagnostisert de siste 2 årene). Unntak inkluderer basalcellekarsinom i huden, plateepitelkarsinom i huden, lokalisert kreft i skjoldbruskkjertelen eller in situ livmorhalskreft som har gjennomgått potensielt kurativ behandling.

  19. Pasienter som ikke kan gi informert samtykke og følge studieprosedyrene (f.eks. på grunn av språkproblemer, psykologiske lidelser, demens).

  20. Dokumentert alvorlig/livstruende sulfaallergi.

I denne fase 1-studien vil doseeskaleringskohorter bli implementert ved å bruke et Bayesiansk optimalt intervall (BOIN) design (Liu 2015; Yuan 2016) med måltoksisitetsrate på 30 %.

En start ACZ-dose på 125 mg QD (dosenivå 1; DL1) vil bli gitt for kohort 1. Ytterligere doseøkning vil fortsette med økende maksimale celledoser av OBX-115 eller ACZ. Hver doseeskaleringskohort vil inneholde 3 til 6 DLT-evaluerbare pasienter. Alternative doseringsplaner for ACZ kan også utforskes hvis det anses hensiktsmessig basert på nye farmakokinetiske og sikkerhetsvurderinger.