Studio di fase I, in aperto, sui linfociti infiltranti il ​​tumore ingegnerizzati con IL15 legato alla membrana più acetazolamide in pazienti adulti con melanoma metastatico

Criterio di inclusione:

1. Pazienti di sesso maschile o femminile di età ≥ 18 anni al momento della firma dell'ICF
2. Il paziente ha una diagnosi patologicamente confermata di melanoma metastatico che non è resecabile in stadio III o stadio IV e presenta lesioni suscettibili di resezione per la generazione di TIL e almeno una lesione separata per la valutazione della risposta RECIST v1.1
3. Il paziente deve essere recidivato e/o refrattario alla terapia con inibitori del checkpoint immunitario (ICI) comprendente anti PD-1 con o senza anticorpo bloccante anti CTLA-4 e/o anticorpo anti LAG-3. I pazienti dovrebbero aver ricevuto la terapia standard di cura (SOC) secondo le linee guida standard di pratica clinica. I pazienti non devono essere stati esposti a più di 3 linee precedenti di regimi terapeutici contenenti anticorpi anti-PD-1 somministrati nel contesto metastatico Se il paziente è positivo alla mutazione BRAF V600 con malattia in rapida progressione, il paziente deve aver ricevuto la terapia mirata approvata.
4. ECOG Performance status 0-1

5. Entro 7 giorni dalla raccolta del tumore ed entro 7 giorni dall'inizio della linfodeplezione, i pazienti devono soddisfare i seguenti criteri di laboratorio:

   • Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 1000/mm3

   • Emoglobina ≥ 8,0 g/dL (trasfusione consentita)

   • Conta piastrinica ≥ 75.000/mm3

   • ALT/SGPT e AST/SGOT ≤ 2,5 x il limite superiore della norma (ULN)

   • I pazienti con metastasi epatiche possono avere test di funzionalità epatica (LFT) ≤ 5,0 x ULN

   • Clearance della creatinina calcolata (Cockcroft-Gault) ≥ 50,0 ml/min

   • Bilirubina totale ≤ 1,5 X ULN

   • Test di gravidanza su siero negativo (pazienti di sesso femminile in età fertile)
6. I pazienti devono avere un elettrocardiogramma a 12 derivazioni (ECG) che non mostri ischemia attiva e un intervallo QT corretto di Fridericia (QTcF) inferiore a 480 ms
7. I pazienti devono avere un ecocardiogramma che non mostri evidenza di insufficienza cardiaca congestizia (come definita dalla classificazione funzionale III o IV della New York Heart Association) o LVEF <50%

8. Le donne in età fertile (WCBP), definite come donne sessualmente mature che non sono state sottoposte a isterectomia o legatura delle tube o che non sono state naturalmente in postmenopausa per almeno 24 mesi consecutivi, devono avere un test di gravidanza su siero negativo prima del trattamento. Tutti i WCBP sessualmente attivi e tutti i pazienti maschi sessualmente attivi devono accettare di utilizzare metodi efficaci di controllo delle nascite durante lo studio. I metodi approvati di controllo delle nascite sono i seguenti:

   • Contraccezione ormonale (es. pillola anticoncezionale, iniezione, impianto, cerotto transdermico, anello vaginale),

   • Dispositivo intrauterino (IUD),

   • legatura delle tube o isterectomia,
   • Stato del soggetto/partner dopo la vasectomia,
   • Contraccettivi impiantabili o iniettabili e
   • Preservativi più spermicida.
9. Il paziente (o un rappresentante legalmente autorizzato) ha accettato volontariamente di partecipare allo studio fornendo il consenso informato firmato e datato (ICF) in conformità con le linee guida della Conferenza internazionale sull'armonizzazione (ICH) per la buona pratica clinica (GCP) e le normative locali applicabili
10. Il paziente ha accettato di rispettare tutte le procedure richieste dal protocollo, comprese le valutazioni relative allo studio e la gestione da parte dell'istituto di cura per la durata dello studio e il follow-up a lungo termine (LTFU)
11. I pazienti che hanno ricevuto una terapia ponte tra il momento della raccolta del TIL e l'inizio della linfodeplezione devono soddisfare tutti i criteri clinici, di laboratorio e di imaging richiesti per essere idonei all'inizio della terapia
12. Le lesioni suscettibili di radioterapia o radioterapia palliativa (ad esempio metastasi ossee o metastasi che causano conflitto nervoso) devono essere trattate> 4 settimane prima dell'arruolamento e i soggetti devono essere completamente guariti dagli effetti delle radiazioni. Tuttavia, le radiazioni palliative sono consentite se i soggetti guariscono da tutti gli effetti collaterali a tossicità di grado ≤ 1 (basato su CTCAE, v.5) ed è > 2 settimane prima dell'inizio della linfodeplezione.

Criteri di esclusione:

1. Pazienti con malattie mediche intercorrenti non controllate, tra cui infezione sistemica attiva, disturbi della coagulazione o gravi malattie cardiovascolari, respiratorie o immunitarie. PI o un suo delegato prenderanno la decisione finale in merito all'adeguatezza dell'iscrizione
2. Pazienti in terapia steroidea cronica per immunodeficienza primaria; tuttavia, il prednisone o il suo equivalente è consentito a ≤ 10 mg/die
3. Pazienti in gravidanza o allattamento
4. Chemioterapia entro 2 settimane prima del raccolto TIL
5. Trattamento con antineoplastici mirati a piccole molecole e chemioterapia entro 2 settimane dall'inizio della linfodeplezione o 5 emivite, a seconda di quale sia più breve
6. L'uso di inibitori del checkpoint immunitario come terapia ponte non è consentito.
7. Pazienti che hanno ricevuto vaccini vivi entro 30 giorni prima della raccolta TIL e dell'inizio della linfodeplezione
8. Pazienti con infezione attiva che richiedono terapia sistemica o che causano febbre (temperatura > 38,1°C) o pazienti con febbre inspiegabile (temperatura > 38,1°C) nei 7 giorni precedenti il ​​giorno della somministrazione del prodotto sperimentale
9. Il paziente ha un'infezione attiva da virus dell'immunodeficienza umana (HIV), virus dell'epatite B, virus dell'epatite C (HCV) che richiedono una terapia antivirale attiva.
10. Titolo anticorpale IgM citomegalovirus (CMV) o analisi PCR; e il test IgM o PCR del virus di Epstein-Barr (EBV) indicante un'infezione attiva

11. Positività al virus herpes simplex (HSV)-1 e HSV-2 IgM o test PCR

    • I pazienti che sono positivi al test per l'immunoglobulina M (IgM) o PCR dell'HSV dovranno ricevere un trattamento appropriato e diventare negativi al test per IgM o PCR prima di iniziare la linfodeplezione

12. Tossicità persistenti correlate alla terapia precedente superiori al grado 2 secondo i criteri comuni di tossicità per eventi avversi (CTCAE) v5.0, ad eccezione di neuropatia periferica, alopecia o vitiligine prima dell'arruolamento. I pazienti con pregressa ipofisite immuno-mediata o insufficienza surrenalica o ipotiroidismo sono eleggibili per il trattamento purché ricevano dosi stabili e fisiologiche di ripristino ormonale.
13. Storia di trapianto di organi o cellule staminali ematopoietiche
14. Storia di malattia autoimmune clinicamente significativa

Fanno eccezione al criterio:

1. Pazienti con vitiligine o alopecia.
2. Pazienti con ipotiroidismo, diabete di tipo 1 o insufficienza surrenalica stabili in terapia ormonale sostitutiva.
3. I pazienti senza malattia attiva negli ultimi 5 anni possono essere inclusi, ma solo dopo aver consultato il PI.
4. Qualsiasi altra storia o storia discutibile di malattia autoimmune deve essere considerata dopo aver consultato il PI

15. Storia di metastasi del sistema nervoso centrale attive/non trattate e/o diffusione leptomeningea del melanoma. Sono consentite metastasi cerebrali stabili trattate per almeno 4 settimane.

16. Pazienti con anomalie cardiache cliniche significative:

• Frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) <50%
• insufficienza cardiaca congestizia, definita dalla classificazione funzionale III o IV della New York Heart Association
• angina instabile
• grave aritmia cardiaca incontrollata

• un infarto del miocardio nei 6 mesi precedenti l'ingresso nello studio o una storia di miocardite 17. Pazienti con una storia di malattia polmonare interstiziale 18. Storia di una seconda neoplasia concomitante (diagnosticata negli ultimi 2 anni). Le eccezioni includono il carcinoma basocellulare della pelle, il carcinoma a cellule squamose della pelle, il carcinoma tiroideo localizzato o il carcinoma cervicale in situ che è stato sottoposto a terapia potenzialmente curativa.

  19. Pazienti impossibilitati a fornire il consenso informato e a seguire le procedure dello studio (ad esempio, a causa di problemi di linguaggio, disturbi psicologici, demenza).

  20. Allergia al sulfamidico documentata grave/pericolosa per la vita.

In questo studio di fase 1, le coorti di escalation della dose saranno implementate utilizzando un disegno dell'intervallo ottimale bayesiano (BOIN) (Liu 2015; Yuan 2016) con un tasso di tossicità target del 30%.

Per la coorte 1 verrà somministrata una dose iniziale di ACZ di 125 mg QD (livello di dose 1; DL1). Un'ulteriore escalation della dose procederà con l'aumento delle dosi cellulari massime di OBX-115 o ACZ. Ogni coorte di aumento della dose conterrà da 3 a 6 pazienti valutabili DLT. Schemi di dosaggio alternativi di ACZ possono anche essere esplorati se ritenuti appropriati sulla base di valutazioni farmacocinetiche e di sicurezza emergenti.